Solutions de Préservation Pulmonaire Hôpital Marie Lannelongue EFPMO Mercredi 30 juin 2010 Solutions de Préservation Pulmonaire S.Mussot Hôpital Marie Lannelongue Université Paris-Sud

Historique 1963 : 1ère transplantation pulmonaire (18j) Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA 1963 1971 : 1ère survie prolongée (10 mois) Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac. Cardiovasc. Surg. 1971 1969 : 1ère tentative de Transplantation Cœur-poumon (Cooley and all ) 1982 : 1ère TCP avec survie prolongée (Reitz and all) Cooley 1968 TCP noourrisson de 2 mois DC H14 Lillehei 1970 TCp H 43 ans DC J8 pneumopathie Barnard 1971 DC J 33 desunion bronchioque Reitz Stanford

La greffe = 5 challenges à résoudre Le prélèvement : - choix du donneur - technique chirurgicale - technique de préservation pulmonaire L’explantation et la réimplantation : « de la prouesse à la routine ». La lutte contre la Défaillance Primaire du Greffon (DPG) La lutte contre le rejet : l’immuno-supression (IS) La lutte contre les pathologies liées à l’IS

Les résultats actuels Greffes pulmonaires et cardio-pulmonaires

Les résultats actuels :la survie Après transplantation1 Survie moyenne à 1 an : 78% Survie moyenne à 3 ans : 62% 15% des patients décèdent dans les 3 premiers mois2 Lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (IR) Choc septique Rejet aigu Diminution de l’incidence de la DPG: de 30% à moins de 15% durant la dernière décennie3 According to the ISHLTL data the world wide 1 and 3 year survival rate of lung transplanted patients are 78 and 62% respectively. Late deaths are often due to obliteran bronchiolistis, caused by chronic graft rejection. But about 15% of the patients die within the first three months. Those deaths are mainly caused by sepsis and ischemic reperfusion injury. About 6% die from Ischemia- reperfusion injury in the perioperative period. UNOS/ISHLT data as of September 24, 2004 The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixteenth offical report – 1999. J Heart Lung Transplantation 1999;18:611-26 De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003. 167::490-511

Les problèmes à résoudre Les lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (< H 72) - dommage alvéolaire non spécifique - œdème lesionnel - hypoxie L’ischémie bronchique Les infections favorisées par l’IS Les rejets aigus et chroniques } DPG According to the ISHLTL data the world wide 1 and 3 year survival rate of lung transplanted patients are 78 and 62% respectively. Late deaths are often due to obliteran bronchiolistis, caused by chronic graft rejection. But about 15% of the patients die within the first three months. Those deaths are mainly caused by sepsis and ischemic reperfusion injury. About 6% die from Ischemia- reperfusion injury in the perioperative period.

Effets cumulés des facteurs liés au donneur Ischémie froide Mort cérébrale Ventilation Mécanique Hypotension Pneumopathie Activation des paramètres De l’inflammation Inhalation Traumatisme Dysfonction Endocrine transfusion IRDPG liée au donneur

L’Ischémie-Reperfusion clé de voute de la problématique ? Ischémie Bronchique Rejet Chronique ? lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion VM Pneumopathie Rejet aigu Forme évoluée : DPG

Comment lutter contre L’IR ? Limiter la durée d’ischémie froide Composition du liquide de pneumoplégie Technique de délivrance According to the ISHLTL data the world wide 1 and 3 year survival rate of lung transplanted patients are 78 and 62% respectively. Late deaths are often due to obliteran bronchiolistis, caused by chronic graft rejection. But about 15% of the patients die within the first three months. Those deaths are mainly caused by sepsis and ischemic reperfusion injury. About 6% die from Ischemia- reperfusion injury in the perioperative period.

L’ischémie froide : controversé mais … Plusieurs études : IF >6h n’avait pas d’impact sur la survenue d’une DPG A l’inverse d’autres : IF>8h était corrélée à des altérations de la fonction pulmonaire Les progrès récents de la préservation pulmonaire ont diminué l’impact de l’IF sur la DPG IF prolongée est un des nombreux facteurs de risque de la DPG mais pas une cause directe Plus c’est court …

Impact d’une IF prolongée sur la fonction pulmonaire post-op 74 patients TBP séquentielles HTAPI et Eisenmenger exclus 3 groupes : Gr I: IF < 5 heures Gr II: 5 < IF< 8 heures Gr III: > 8 heures PO2/FiO2 altéré si IF >8 hrs Ueno et al JHLT 1999;67:1577

Si on cumule les handicaps… Si on cumule les handicaps….. Interaction entre l’âge du donneur et la durée IF sur la mortalité à 1 mois Novick et al JHLT 1999;18:425

Historique des liquides Euro-Collins ® -> rein Université du Wisconsin ® (UW) -> foie Solution de Cambridge -> poumon 1999 : Celsior ® (Genzyme) -> Cœur Perfadex ® (Addmedica) -> Poumon

Composition des liquides Thabut et al have shown in a multivariate analysis that extra-cellular solutions were associated with less postoperative pulmonary edema than intra-cellular solutions (AJRCCM 2001;164:1204) Intracellulaire Extracellulaire

Historique des liquides au CCML : 3 périodes 1986 à 1999 : pneumoplégie au sang froid solution de Cambridge (ou liquide de Papworth ou de Wallwork) 1999 à 2001 : CelsiorT ® Depuis 2001 : Perfadex ®

Pourquoi changer ? Lutter contre l’IR ? Principale motivation : les complications bronchiques !!! Etude de coût : Perfadex ® Cambridge ®

Mécanismes d’action du Perfadex© Solution extracellulaire colloïdale (Dextran 40) développée pour protéger les organes riches en endothélium (Poumon) Démonstration d’une conservation optimale des greffons pulmonaires sur des durées d’IF +++ Jusqu’à 12 heures en clinique Démontrée sur 48 heures chez l’animal En clinique: Diminution des phénomènes d’Ischémie-Reperfusion et réduction des défaillances précoces du greffon démontrées dans plusieurs études

Composition du Perfadex® Concentration pour 1 000 ml de Perfadex®

Pharmacologie Faible concentration en Potassium Dextran 40 Réduit la dépolarisation des cellules musculaires lisses et la production de radicaux libres6 Limite les échanges hydriques: Solution “extracellulaire” Dextran 40 Dépose un film sur les cellules endothéliales, Inhibe les interactions entre leucocytes7,8 et s’oppose à la thrombose9 Réduit la formation d’œdème en créant une pression osmotique colloïdale10 Perfadex has been shown to reduce IRI to the lung through the following mechansisms Ion channels on the smooth muscle cells are inhibited by high potassium concentrations. This causes increased intracellular Calcium. Subsequent increased free radical production has been demonstrated in-vitro. The effect is further cellular damage, decreased smooth muscle cell relaxation and thereby increased vascular resistance. Perfadex is a low potassium solution avoiding ion channel blockage and subsequent cellular damage and avoids increased vascular resistance. Dextran 40 coats the endothelial cells and prevents membrane and organelle disruption. The coating protects the cells from aggressive leukocyte interaction and thereby protects the tissue from release of toxic cytokines. Furthermore Dextran inhibits platelet aggregation and prevents thrombosis and of course it is also a colloid, which prevents edema formation by creating an intravascular colloid-osmotic pressure. 6. Kelly RF. et al. Ann Thorac surg. 2003;75:1705-10 7. Menger MD. Et al. Transplant proceed. 1995;27;5:2863-65 8. Hoffman H. et al. Z.Hetz-,Thorac-,Gefässchir. 1997; 11:108-14 9. Frost-Arner L. et al. Microsurg. 1995;16:357-361 10. Bergqvist D et al. VASA 1983;12:213-218

Pharmacologie : résultats réduction du phénomène d’Ischémie-Reperfusion protège la micro-vascularisation contre les dommages tissulaires observés lors de l’ischémie - reperfusion

Etudes comparatives Perfadex® vs Euro-Collins The clinical efficiency for Perfadex in reducing IRI can be seen in various clinical studies comparing the incidence of early severe graft dysfunction in lung transplant patients, depending on the perfusion solution used. There are eight or nine publications comparing EC and Perfadex. All of them are retrospective and each has a slightly different approach to the presentation of data. Some studies are too small to use for statistical analysis. Here we show data from the four studies which enrolled at least 80 patients per trial. Although survival data is improved in most cases for the Perfadex groups, this is a blunt measurement since not all mortality is due to pulmonary complications and in retrospective data where randomization was not employed, surgical techniques and post operation treatments can vary with time. We have therefore chosen to show you the relative incidence of severe early graft dysfunction which most closely reflects the efficacy of the lung preservation method. In the study by Muller there is a clear trend in the Perfadex group toward lower incidence of severe early graft dysfunction measured as need for therapeutic use of NO, prostacyclines or ECMO. Due to the relative small number of patients this study could not show significance. Fisher et al on the contrary did show significance when they measured severe early graft dysfunction as PaO2/FIO2 < 150. The same applies to Gamez et al. In Nath et al the limit for severe graft early dysfunction was set to PaO2/FIO2 < 200 at 24 h post surgery. The difference between the groups is significant These results are obtained despite the fact that the recipients were significantly older in the Perfadex group.

Müller et coll. Etude de cohortes successives de 80 patients greffés: Euro-Collins® (EC, n=48) Perfadex® (LPD, n=32). Résultats Paramètres respiratoires: significativement supérieurs avec LPD à 24h Score de lésion d’ischémie-reperfusion: Groupe LPD: les patients après transplantation présentent un tableau clinique plus favorable lors de leur admission en unité de soins intensifs.

Müller et coll. (2) Résultats (suite) Tendance à la diminution de mortalité à 30 jours et à 1 an

Strüber et Coll. Etude prospective de 51 patients dans le groupe Perfadex® (LPD) et de 55 patients rétrospectifs dans le groupe Euro-Collins® (EC). Résultats Compliance pulmonaire 303 ± 122 mmHg pour LPD vs 282 ± 118 mmHg pour EC (p<0,05) Paramètres respiratoires (PaO2/FiO2) similaires. Temps de ventilation mécanique 189 ± 365 h pour LPD vs 321 ± 500 h pour EC (p=0,006) Temps de séjour en unité de soins intensifs 10,4 ± 16 jours pour LPD vs 17,2 ± 2,3 jours pour EC (p=0,012) La survie à 30 jours a été significativement supérieure dans le groupe Perfadex® 92% comparée à 85,8 dans le groupe EC (p=0,045).

Fisher et Coll. Etude prospective sur 46 receveurs dans le groupe Perfadex® et 48 dans le groupe Euro-Collins® Résultats Amélioration très significative des paramètres respiratoires sous Perfadex® PaO2/FiO2: 370±133 mmHg pour LPD vs 310±134 mmHg pour EC (p=0,017) en post-greffe pulmonaire. Moins de patients en détresse respiratoire sous Perfadex® (p=0,044) : dans le Groupe Perfadex® seuls 5 patients sur 46 (10,9%) auront un rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg contre 10 sur 48 (20,8%) dans le groupe Euro-Collins®. Tendance à une plus faible mortalité à 30 jours A noter: Temps de conservation des greffons sous Perfadex® ont été significativement plus élevé par rapport à ceux conservés dans Euro-Collins® LPD : 348±69 mn vs EC : 298±92 mn ; p=0,024

Celsior : La Solution Multi Organes Composition extra cellulaire Prêt à l’emploi Créé pour le prélèvement et la conservation du cœur Efficace en préservation de poumons, reins, foie et pancréas

Celsior dans les poumons : versus EuroCollins et Belzer UW Compliance Figure 1 . Compliance for all groups at 6 and 12 hr of storage. Compliance was measured as tidal volume/change in airway pressure and expressed in ml/cmH2O. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.01. Figure 2 . pO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001. Non Significatif Significatif Non Significatif Significatif Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h par rapport à EuroCollins et Belzer UW Alveolar arterial O2 differences Capillarity Filtration Coefficient (Kf) Figure 3 . AaDO2 (in mmHg) for all groups at 6 and 12 hr of storage. There were no significant comparisons at 6 hr of storage. Significant comparisons at 12 hr were: Celsior vs. EC, PP<0.001. Figure 4 . Capillary filtration coefficient (Kf) for all groups at 6 and 12 hr of storage. Kf was normalized to 100 g wet lung weight and expressed in ml/min/mmHg/100 g. Significant comparisons at 6 hr of storage were: Celsior vs. EC, PPPPP<0.05. Non Significatif Significatif Significatif Significatif A Comparison Of The New Preservation Solution Celsior To Euro Collins And University Of Wisconsin Solutions In Lung Reperfusion Injury Roberts, Nishanian, Carey, Sakamaki, Starnes, Barr. Transplantation 1999

Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010) Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire Celsior N=6 Celsior+dextran =Celdex LPD= Perfadex Survie après 7 h de greffe 4 3 Indice d’oxygénation (ANOVA) 387±84* 233±84 341±225 Résistance vasculaire pulmonaire dyn*s-1*cm-5 à 7h 584±194* 910±179 1310±620 Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100 8.4±0.8 10.3±1.1 8.1±0.8 Background: Perfadex (LPD = low potassium dextran) est-il le gold standard en transplantation pulmonaire? Objectif: Comparer la préservation de poumon de porcs par Perfadex, Celsior et Celsior + dextran (Celdex) Méthodes: Prélèvement de poumons gauches de 18 porcs Préservation dans 3 solutions différentes pendant 24 heures (3 groupes de 6) Dextrane Free Preservation Improves Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany ISHLT 2010

Celsior (topical cooling) PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010) Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire selon la technique du topical cooling Celsior N=6 LPD Celsior (topical cooling) LPD ex-situ (topical cooling) Survie après 7 h de greffe 4 6 Indice d’oxygénation (ANOVA) à 7h 387±146 341 ± 225 473 ±118* 327±166 Résistance vasculaire pulmonaire dyn*s-1*cm-5 à 7h 584±194* 1310 ± 620 650±116* 1035±361 Ratios poumons remplis/poumons secs [(W-D)/D]*100 8.4±0.8 8.1±0.8 3.1±0.9* 7.5±1.0 Background: Test de solution de conservation et technique de refroidissement in situ. Objectif: Comparer la préservation de poumon de porcs sans et avec topical cooling pour Perfadex et Celsior. Méthodes: Prélèvement de poumon gauche de 24 porcs Rinçage classique avec LPD (n=6), Celsior (n=6), LPD après refroidissement in situ (n=6) et Celsior après refroidissement in situ (n=6). Conservation 24h Initial Topical Cooling Followed by Backtable Celsior Flush Perfusion Provides Excellent Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany ISHLT 2010

Eléments en faveur d’une préservation allongée des greffons pulmonaires Etudes Perfadex Conclusion Modèle expérimentaux Steen S, et al, Ann Thorac Surg.1994:57(2):450-7 King RC, et al, Ann Thorac Surg, 1997 ;64 (3) :795-800 Excellent pulmonary function in an experimental model after perfusion with Perfadex at room temp. followed by 24 hours of cold atelectatic storage in Perfadex. Experimental study; procedure as above, but perfusion followed by 48 hrs cold ischemic storage En pratique clinique De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003.167:490-511 Safe storage of excellent lungs for 12 hours in the clinical setting Perfadex has been shown, in experimental studies to provide safe lung storage for up to 48 hours, increasing the time span to find a suitable recipient. Before Perfadex 7 hours max preservation time, in experimental studies. Toronto group refer to safe storage for 12 h in a clinical setting when excellent lungs are being transplanted. Ann Thorac Surg. 1994 Feb;57(2):450-7.Related Articles, Links Comment in: Ann Thorac Surg. 1994 Dec;58(6):1784-6. Safe lung preservation for twenty-four hours with Perfadex. Steen S, Kimblad PO, Sjoberg T, Lindberg L, Ingemansson R, Massa G. Department of Cardiothoracic Surgery, University Hospital of Lund, Sweden. The function of six porcine left lung allografts was studied after pulmonary (140 mL/kg) and bronchial (50 mL/kg) artery perfusion with Perfadex (Kabi Pharmacia, Uppsala, Sweden) at room temperature, followed by 24-hour storage of the lungs in an atelectatic state in 6 degrees to 8 degrees C Perfadex, which is a low-potassium-dextran solution. Left lung transplantation was done followed by right pneumonectomy, thereby making all the animals 100% dependent for their survival on the transplanted lungs. The pigs (mean weight = 56 kg, range = 51 to 58 kg, n = 18; 6 donors, 6 recipients, and 6 sham operated) were ventilated with a volume-controlled ventilator (20 breaths/min, 500 mL tidal volume, 8 cm H2O positive end-expiratory pressure, inspired oxygen fraction = 0.5). All the transplanted animals were in good condition throughout the 24-hour observation period with arterial oxygen tensions around 25 kPa (188 mm Hg) and arterial carbon dioxide tensions around 5 kPa (38 mm Hg). The mean pulmonary arterial pressure was around 30 mm Hg, and the pulmonary vascular resistance around 500 dyn.s.cm-5; neither showed any tendency to change with time. After 24 hours the inspired oxygen fraction was increased to 1.0 and the arterial oxygen tension increased to 43.3 +/- 5 kPa (325 +/- 38 mm Hg) (mean +/- standard error of the mean; n = 6). A sham operation (bilateral thoracotomy, right pneumonectomy) was done in 6 pigs, which were followed up for 24 hours.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS) ……………………………………………………….. Ann Thorac Surg. 1997 Sep;64(3):795-800.   Acellular low-potassium dextran preserves pulmonary function after 48 hours of ischemia. King RC, Binns OA, Kanithanon RC, Parrino PE, Reece TB, Maliszewskyj JD, Shockey KS, Tribble CG, Kron IL. Department of Surgery, University of Virginia Health Sciences Center, Charlottesville 22908, USA. BACKGROUND: We previously have shown that extracellular preservation solutions provide superior pulmonary protection after 18 hours of cold ischemia at 4 degrees C in an isolated, whole-blood-perfused, rabbit lung model. We also reported that the addition of 20% whole blood to a low-potassium dextran solution (BLPD) conferred no discernible advantage over low-potassium dextran (LPD) alone in this same model. Our current study was aimed at documenting the importance of blood in buffering extracellular preservation solutions during 24 to 48 hours of hypothermic ischemia. METHODS: We studied three groups of lungs using an isolated, whole-blood-perfused, ventilated, rabbit lung model. Lungs were flushed with Euro-Collins, LPD, or BLPD solution, and then were reperfused after 24, 36, or 48 hours of hypothermic storage at 4 degrees C. Continuous measurements of pulmonary artery pressure, pulmonary vascular resistance, left atrial pressure, tidal volume, and dynamic airway compliance were obtained. Fresh, non-recirculated venous blood was used to determine single-pass pulmonary venous-to-arterial O2 gradients. RESULTS: The 24-hour Euro-Collins group could not be completed because of immediate reperfusion failure. The 36-hour LPD group oxygenated significantly better than the 36-hour BLPD group (363.3 +/- 65.1 versus 145.3 +/- 40.3 mm Hg, respectively; p = 0.015). The 48-hour LPD group also experienced significant improvements in oxygenation when compared with the 48-hour BLPD group (pulmonary venous-arterial O2 difference of 239.4 +/- 48.4 versus 70.7 +/- 19.5 mm Hg, respectively; p = 0.012). The 48-hour LPD group also displayed significant improvements in pulmonary artery pressure (34.72 +/- 0.96 versus 55.52 +/- 7.37 mm Hg, respectively; p = 0.031) and pulmonary vascular resistance (39,737 +/- 1,291 versus 67,594 +/- 9,467 dynes.s.cm-5, respectively; p = 0.027) when compared with the 48-hour BLPD group. There were no significant differences between the three LPD groups. CONCLUSIONS: Extracellular solutions provide improved pulmonary preservation in an isolated rabbit lung model after 48 hours of cold ischemia. The addition of blood to extracellular preservation solutions diminishes pulmonary function when combined with ischemic periods of 36 to 48 hours. PMID: 9307476 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Technique de délivrance De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003

Le flush rétrograde améliore la fonction du greffon 14 patients randomisés entre flush retrograde + antérograde ou seulement anterograde le flush rétrograde était associé avec une amélioration des paramètres : gradient alvéolo-arteriel en O2 pression de ventilation moyenne score de l’oedeme sur Rx thorax Après 0, 6, 12, 24, 36, and 48 heures de reperfusion The addition of a retrograde flush has been shown to further improve postoperative lung function by: Better clearance of red blood cells Better distribution of the flush solution along the tracheobronchial tree Less severe impairment of surfactant function Venuta et al JTCVS 1999;118:107

Perfadex® :”How we do it “ Le pH initialement acide du Perfadex® doit être ajusté à 7,4 avec un tampon approprié : THAM/TRIS (tromethamine) :1 mmol / litre : INDISPONIBLE en FRANCE Tampon bicarbonate: 1 mmol de bicarbonate de Sodium par litre Il faut ajouter 0.6ml/l de Chlorure de Calcium (Ca Cl2, 6H2O à 10%)

Perfadex® :”How we do it “ Pneumoplégie par voie antérograde : 4 litres injectés avec une pression comprise entre entre 5 et 15 mmHg Immédiatement après sur la « back-table » de la salle de prélèvement : - le bloc pulmonaire ou cardio-pulmonaire est mis dans un sac stérile rempli avec 2 litres de Perfadex tamponné - on injecte par voie rétrograde dans chaque veine pulmonaire 250 ml à l’aide d’une sonde de Foley n°20 (TBP)

Conclusion >80% des greffes pulmonaires au niveau mondial sont réalisées avec des solutions extracellulaires modernes L’amélioration des techniques de préservation a diminué l’impact - de la durée de l’IF (DPG) - du retentissement des greffons limites La technique d’administration doit être irréprochable La qualité des nouvelles solutions ne doit cependant pas faire oublier l’importance de garder une IF la plus courte possible +++

Conclusion II et les nécroses bronchiques dans tout ça ? C’est en fait beaucoup plus complexe Solution de pneumoplegie = 1 des facteurs Les autres : - technique de prélèvement - technique d’explantation - technique de réimplantation - Immunosupression …..