EFPMO mardi 29 juin 2010 S.Mussot Reconditionnement ex-vivo des greffons pulmonaires du greffon marginal “classique” au DDAC Hôpital Marie Lannelongue Université Paris-Sud

Comment augmenter le nombre de greffons bi-pulmonaires ? La problématique Comment augmenter le nombre de greffons bi-pulmonaires ?

Les problématiques Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ? NON Peut-on confier le prélèvement à l’équipe locale ? WIP Quelle durée d’ischémie froide tolérer ? < 8 HEURES Le présent : - améliorer la prise en charge de donneur EME - utilisation des greffons « marginaux » Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire » - de greffon récusés - de greffons DDAC

Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ? Il y a une pénurie de greffons bi-pulmonaire (et mono-pulmonaire) depuis toujours. La situation s’est malgré tout améliorée depuis 2003. en 2005 donneurs prélévés = 22,2 /millions hab poumon + cœur-poumon : pourcentage national = 16 % plus élevé dans des régions dotées d’une équipe de greffe.

Y-a-t’il assez de greffons “de proximité” ? Réponse : NON

Peut-on confier le prélèvement à l’équipe locale ? Pour le prélèvement du bloc coeur-poumon Peu d’équipes pratiquent ce prélèvement Difficulté d’apréciation de la qualité du greffon Le problème de la cardioplégie s’ajoute à celui de la pneumoplégie La sanction en cas d’erreur est lourde Réponse : NON

Peut-on confier le prélèvement à l’équipe locale ? 4 équipes pratiquent ce prélèvement en IDF et 11 en France. Moindre difficulté d’apréciation de la qualité du greffon Problème de l’harmonisation de la pneumoplégie Problème de l’adéquation entre : qualité du greffon/gravité du receveur C’est un des buts de ces journées ++++

Quelle durée d’ischémie froide tolérer ? Pour le prélèvement Cardio-pulmonaire “l’organe limitant” est le coeur La durée d’ischémie froide doit rester < 5 heures Le “timing” donneur / receveur doit être parfait Une durée de transport prévisible > 3 heures = CI du prélèvement. Plus le greffon est “border-line” ,moins il faut déroger à ces règles. Prélèvement < 500 km

Quelle durée d’ischémie froide tolérer ? Pour le prélèvement Bi-pulmonaire La durée d’ischémie froide doit rester < 9 heures Le choix du liquide de pneumoplégie est fondamental

Expérience de Toronto (Canada) Pas de greffe cardio-pulmonaire Greffes bi-pulmonaire >> mono-pulmonaire Bassin de population immense Prélèvements jusqu’à Vancouver : 4400 km …. Durée d’ischémie froide : jusqu’à 14 heures Influence de l’IF sur la DPG et l’ischémie bronchique : Non Prélèvement : no limit

Comment améliorer la prise en charge des donneur EME Administration de methylprednisolone Remplissage guidé par la PVC (8-10 mmHg) Dopamine faible dose (5-10 mg/kg/min) vasopressin (1-4 U/hr) : non utilisable en France => Minirin Noradrénaline uniquement si nécessaire Hormones thyroïdiennes ?

Utilisation de la Vasopressin en France Ø Cette molécule n’est pas disponible en France La Desmopressine a été mise au point pour ne pas en avoir les effets vasoactifs …. Antidiuretic Activity Vasopressive Activity Vasopressin 100 Desmopressine (Minirin©) 1200 0.5

Role of steroid bolus in lung donors One retrospective study 80 donors received a bolus of methylprednisolone (15 mg/kg) after brain-death declaration Control group received no steroids (n=38) Group of donors treated with steroids improved their oxygenation, whereas oxygenation deteriorated in the control group No differences noted in hemodynamics between the two groups Follette et al J Heart Lung Transplant 1998;17:423

Role of steroid bolus in lung donors methylprednisolone (15 mg/kg) Follette et al J Heart Lung Transplant 1998;17:423

The second solution : Extension of lung donor selection criteria Which parameters can be safely extended to improve utilization of the lung donor pool ?

Jusqu’où pousser la transgression ? Extension des critères de selection : les donneurs pulmonaires marginaux Jusqu’où pousser la transgression ?

Critères classiques “le Donneur idéal” Age <55 ans Tabac < 20PA Rx Thorax : normale PaO2 >300 mmHg (FiO2 of 100%, PEEP 5 cmH2O) Intubation courte Pas de germe au PDP Absence de sécretion purulente dans les aspirations et la bronchoscopie

Proportion des donneurs “marginaux” à Toronto

Proportion des donneurs >55 ans

Mortalité en fonction des critères “dérogatoires”

Impact du tabagisme sur la survie ISHLT registry

Proportion de DPG en fonction de l’âge (PaO2/FiO2 <150 mmHg)

Long-term outcome

Conclusion sur l’utilisation des greffons limites L’âge >60ans n’est pas un problème (ssi durée IF prévisible raisonnable) La survie a long terme est légèrement diminuée (NS) La limite (à ne pas franchir) : sécrétions purulentes et/ou PDP +

L’avenir : le « reconditionnement pulmonaire » Appliqué à 2 types de donneurs Donneur à cœur battant de greffon récusés DDAC

Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire » Donneur EME avec greffon récusé

State of the art Steen S, Ingemansson R, Eriksson L, Pierre L, Algotsson L, Wierup P, Liao Q, Eyjolfsson A, Gustafsson R, Sjöberg T First human transplantation of a nonacceptable donor lung after reconditioning ex vivo Ann Thorac Surg. 2007 Jun;83(6):2191-4. Wierup P, Haraldsson A, Nilsson F, Pierre L, Scherstén H, Silverborn M, Sjöberg T, Westfeldt U, Steen S Ex vivo evaluation of nonacceptable donor lungs Ann Thorac Surg. 2006 Feb;81(2):460-6. Egan TM, Haithcock JA, Nicotra WA, Koukoulis G, Inokawa H, Sevala M, Molina PL, Funkhouser WK, Mattice BJ Ex vivo evaluation of human lungs for transplant suitability Ann Thorac Surg. 2006 Apr;81(4):1205-13.

Experience de l’Université de Lund (Suède) equiper du Pr Stig STEEN Depuis janvier 2006 protocole de «  reconditionnement pulmonaire “ à l’Université de Lund (Suède) 5 TBP : 2 échecs (pneumopathie, emphysème) 3 succès +++

Le présent proche : le « reconditionnement pulmonaire » Donneur Décédé après Arrêt Cardiaque (DDAC)

BACKGROUND Daemen JW, Kootstra G, Wiinen RM, Yin M, Heineman E Nonheart-beating donors: the Maastricht experience. Clin Transpl. 1994;:303-16. D’Alessandro AM, Hoffmann RM, Knechtle SJ, Eckhoff DE, Love RB, Kalavoglu M, Sollinger HW, Belzer FO Controlled non-heart-beating donors: a potential source of extrarenal organs.Transplant Proc 1995 ; 27 : 707-9 Kootstra G. Ethical questions in non-heart-beating donorship. Transplant Proc. 1996; 28:3417-8

BACKGROUND 1- Préservation pulmonaire > 24 heures S Steen, PO Kimblad, T Sjöberg, L Lindberg, R Ingemansson and G Massa, Safe lung preservation for twenty–four hours with Perfadex, Ann Thorac Surg 57 (1994), pp. 450–457 2- Tolérance d’une heure d’ischémie chaude Van Raemdonck DEM, Jannis NCP, De Leyn PRJ, Flameng WJ, Lerut TE. Warm ischemia tolerance in collapsed pulmonary graft is limited to 1 hour. Ann Surg 1998; 228: 788-96 TM Egan, Jr Lambert CJ, R Reddick, Jr Ulincy KS, BA Keagy and BR Wilcox, A strategy to increase the donor pool: use of cadaver lungs for transplantation, Ann Thorac Surg 52 (1991), pp. 1113–1121 3- Endothélium intra-vasculaire pulmonaire non-altéré après 3 heures d’arrêt circulatoire R Bolys, R Ingemansson, T Sjöberg and S Steen, Vascular function in the cadaver up to six hours after cardiac arrest, J Heart Lung Transplant 18 (1999), pp. 582–586

BACKGROUND Egan TM Wierup P. Bolys R. Steen S. Gas exchange function one month after transplantation of lungs topically cooled for 2 hours in the non-heart-beating cadaver after failed resuscitation - J Heart Lung Transplant. 1999 Feb;18(2):133-8 Egan TM Non-heart-beating lung donors: yes or no ? Ann Thorac Surg. 2000 Nov; 70(5):1451

EXPERIENCE SUEDOISE Technique Ex-Vivo Reconditionnement

Ex-Vivo “machine” with the heart

Ex-Vivo “machine” without the heart

CHRONOLOGIE -Perfusion  32°C en 45 minutes -Ventilation progressive FIO2 à 50 % pendant 45 minutes -1ère évaluation gazométrique : si PO2  à 30 kPa -Arrêt O2 perfusion pendant 10 minutes et nouveau GDS Si PO2 entre 6 et 8 kPa -Evaluation finale FIO2  50% : 20-30 kPa  100% : 50-60 kPa  21% : 10-14 kPa -Acceptation pour implantation -Topical ECMO à 8°C

PROCEDURE ESPAGNOLE

EXPERIENCE ESPAGNOLE 17 transplantations pulmonaires réalisées à partir de donneurs à cœur arrêté entre 2002 et 2006. Durée moyenne de l’ischémie chaude (avant les premiers gestes de préservation pulmonaire) : 118 minutes (44-192) Durée moyenne d’ischémie froide premier poumon: 586 minutes (402-770) Deuxième poumon: 729 minutes (510-949). Dysfonction primaire du greffon G2-G3: N = 9 (53%) (sans mortalité) Rejet aigu: N = 7 (41%) Incidence BOS: 7% à 1 an, de 11% à 2 ans, et de 50% à 4 ans Survie actuarielle: 82% à 3 mois, 69% à 1 an et de 58% à 3 ans.

EXPERIENCE ESPAGNOLE Critiques: -Survie à 3 ans comparable à celle des patients greffés à partir de donneur en mort encéphalique. -Taux important de dysfonction primaire en rapport avec la durée longue d’ischémie froide. -Evaluation gazométrique chez le donneur discutable. -Ex-vivo reconditionnement pourrait améliorer leurs résultats

Procédure espagnole EVALUATION GDS Donneur 2 - 3H Topical Cooling Ischémie chaude: 1- 2H EXPLANTATION 4 - 5H Procédure suédoise EX-VIVO REPERFUSION Procédure espagnole EVALUATION GDS TOPICAL ECMO TRANSPLANTATION SYNCHRONE TRANSPLANTATION METACHRONE

ETAT des LIEUX INTERNATIONAUX (1) R.B. Love et al. First successful lung transplantation using a non-heart beating donor, J Heart Lung Transplant 14 (1995) (suppl), p. S88 Abstract Steen S et al. Transplantation of lung from non-heart-beating donor. Lancet 2001 ; 357 : 825-29 (N=1) Love RB et al. Ten year experience with human lung Transplantation from non-heart-beating donors. J Heart Lung Transplant 2003;22(suppl):S (N = 5) Erasmus ME et al. Non-heart-beating lung donation in the Netherlands: The first experience.. J Heart Lung Transplant 2006;25(suppl):S63 (N = 8 NHBD) . De Antonio DG et al. Results of clinical lung transplant from uncontrolled non-heart-beating donors. J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):529-34. (N = 17 NHBD)

Then « lung reconditioning » since january 2006 Steen S et al. Then « lung reconditioning » since january 2006 5 double lung : 2 failures (pneumonia, emphysema) 3 clinical successes +++

ETAT des LIEUX INTERNATIONAUX (2) J.R. Nunez, F. Del Rio, J. Calatayud, F. Hernando, A. Gomez, J.R. Jarabo, A. Varela and J.L. Balibrea Are lungs from uncontrolled NHBD good enough for transplant purposes? Preclinical validation method J Heart Lung Transplantation, Volume 25, Issue 2, Supplement 1, February 2006, Page 69 De Antonio DG, Marcos R, Laporta R, Mora G, Garcia-Gallo C, Gamez P, Cordoba M, Moradiellos J, Ussetti P, Carreno MC, Nunez JR, Calatayud J, Del Rio F, Varela A. Results of clinical lung transplant from uncontrolled non-heart-beating donors. J Heart Lung Transplant. 2007 May;26(5):529-34. Ussetti, C. Lopez Garcia-Gallo, D. Gomez de Antonio, R. Laporta, C. Carre, P. Gamez, M. C doba, M. Ramos, M.J. Ferreiro and A. Varela Comparative study of lung transplantion long term results with non heart beating donors (NHBD): A sustanaible break through? J Heart Lung Transplant,Volume 26, Issue 2, Supplement 1,February 2007,Pages S125-S126P

ETAT des LIEUX en France "Le ministre de la santé et des solidarités, Vu les articles L. 1232-1 et L. 1232-6 (1°) du code de la santé publique ; Vu le décret n° 2005-949 du 2 août 2005 relatif aux conditions de prélèvement des organes, des tissus et des cellules et modifiant le livre II de la première partie du code de la santé publique (dispositions réglementaires), Arrête : Art. 1er. − Les organes qui peuvent être prélevés sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant sont le rein et le foie. Art. 2. − Le directeur de l’hospitalisation et de l’organisation des soins et le directeur général de la santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française

CONCLUSION Le pourcentage de greffons bipulmonaires prélevés dans le cadre de PMO chez des donneurs EME reste faible L’amélioration de la réanimation des donneurs est indiscutable mais cet effort doit être encouragé et poursuivi L’utilisation de donneurs « marginaux » raisonnés est devenu la norme L’utilisation de greffons récusés et reconditionnés est une évidence qui doit devenir réalité ! Le donneur à cœur arrêté est certainement un donneur privilégié mais est l’étape d’après