Symposium de neurologie du 15 février 2013 Une famille déséquilibrée Ferrigno Marc – Neurologie A

Mr B, âge 67 ans ATCD personnel : cholécystectomie Pas de facteur de risque vasculaire Pas d’allergie Mode de vie : 1 femme, 2 fils + 1 fille. Retraité Pas de traitement au long cours

Mr B, âge 67 ans HDM : 2003, apparition de troubles de la marche, d’aggravation progressive, troubles de l’équilibre, associés à des gonalgies. Depuis 3 ans : apparition d’une amyotrophie distale des membres supérieurs et proximale des membres inférieurs. Actuellement, marche difficile sans aide.

Mr B, âge 67 ans Clinique : Marche avec élargissement du polygone de sustentation, Romberg instable yeux ouverts/fermés + dysmétrie Déficit moteur releveurs / extenseurs orteils 4/5, déficit proximal MI 4/5 avec amyotrophie Déficit discret distal des deux membres supérieurs, avec amyotrophie interosseux ROT abolis aux 4 membres (sauf tricipital faible) RCP extension + net à gauche Hypopallesthésie modérée aux MI, légère aux MS Le reste de l’examen est sans anomalie.

Bilan neurophysiologique EMG : neuropathie axonale sensitivo-motrice des 4 membres, atteinte neurogène diffuse (notamment du sterno-cléido-mastoidien gauche) avec probable atteinte de corne antérieure. PEM :atteinte au niveau des membres inférieurs, pas d’atteinte au niveau des membres supérieurs.

Mr B, âge 67 ans IRM cérébrale : atrophie cortico-sous-corticale diffuse, surcharge ferrique des striatums, atrophie vermienne et aspect atrophique des pédoncules cérébelleux. Pas d’atteinte des voies de projections cortico-spinales. IRM médullaire : pas d’anomalie de signal ou de réhaussement du cordon médullaire, canal cervical constitutionnellement rétréci.

Mr B, âge 67 ans Bilan NP : pas de trouble cognitif hormis un affaiblissement de la mémoire immédiate verbale. CS ortophoniste : pas de dysarthrie, pas de troubles de déglutition, pas de troubles du langage.

Au total Patient de 67 ans présentant un syndrome cérébelleux d’aggravation progressive sur plusieurs années, associée à un syndrome neurogène périphérique Elément manquant de l’observation ?

Histoire familiale ? ? B SCA 3 SCA 3 SCA 3 SCA 3

Ataxie spino-cérébelleuse autosomique dominante type SCA 3 Conclusion Ataxie spino-cérébelleuse autosomique dominante type SCA 3

Orientation devant un syndrome cérébelleux Malformations : Chiari, Dandy-Walker Tumeurs : hémangioblastome++, métastases AVC ischémique ou hémorragique Pathologies inflammatoires : SEP, ADEM, GAD+ Infectieuses : Abcès, VIH, prions LEMP, … Médicaments / toxiques : Lithium, anti-mitotiques ,OH… Paranéoplasique Métabolique : Hypothyroidie, déficit vitE, Wilson… Dégénérative: AMS, ataxie spino-cérébelleuse familiale

Bilan paraclinique 1- Analyse génétique : fonction de l’histoire familiale et clinique 2- Bilan métabolique : anomalies de la glycosylation, cycle de l’urée, métabolisme acides aminés, aciduries organiques, cytopathie mitochondriale, maladies lysosomales et peroxysomales, alpha-foeto-protéine, vit E, bilan carence 3- Electromyogramme systématique 4- Bilan ophtalmologique systématique : AV, nystgamus, apraxie oculomotrice, FO, PEV et ERG. 5- IRM cérébrale systématique 6- En fonction de la clinique : PL (inflammatoire, mitochondriopathies), audiogramme, ETT, PEM/PES, biopsie musculaire.

Conduite diagnostique Eliminer atteinte toxique: (alcool, lithium, dihydan, antimitotique) Arbre généalogique (3 générations), groupe ethnique et mode de transmission Age de début et caractéristiques cliniques (signes associés, épisodique vs chronique) Eliminer atteinte dégénérative acquise AMS Bilan paraclinique (cf) Biologie moléculaire ciblée : TAD: ADCA I (SCA 1, 2, 3), ADCA II (SCA 7), ADCA III (SCA 6) TAR: FRDA et vitamine E

Ataxies cérébelleuses autosomiques récessive Fréquence : 6/100000 en France Age inférieur à 20 ans (+/- tardif), SR : Homme = femme Atteinte SNC + autres organes Suspicion caractère récessif si : Début avant 30 ans Atteinte fratrie du cas index, homme ou femme Parents sains Antécédent de consanguinité

Ataxies cérébelleuses autosomiques récessive Ataxie de Friedreich : la plus fréquente , entre 6 et 16 ans Signes neurologiques (atteintes radiculocordonale postérieure, cérébelleuse et pyramidale) + Signes extra-neurologiques (pieds creux, cyphoscoliose, cardiaque, diabète.) Génétique : expansion triplets GAA, gène frataxine. Ataxie – Télangiectasie : entre 3 et 5 ans Signes neurologiques (ataxie cérébelleuse, Troubles secondaires: mouvements choréo-athétosiques, dystonie, apraxie oculo-motrice) + signes extra-neurologiques (télengiectasies oculo-cutanées, déficit immunitaire) Génétique : mutation gène ATM

Autres ataxies récessives Ataxie spastique de Charlevoix-Saguenay Déficit en vitamine E Ataxie avec apraxie oculomotrice Ataxie + neuropathie axonale Abetalipoprotéine Maladie de Refsum Maladie de Wilson

Ataxies autosomiques dominantes Fréquence : 5/100000 Age entre 25 et 50 ans, SR femme = homme Symptomatologie variable d’une famille à l’autre, et entre les membres d’une même famille Evolution progressive : troubles de la marche, syndrome cérébelleux cinétique, troubles oculomoteurs (saccades, diplopie, nystgamus) Diagnostic : clinique + arbre généalogique + imagerie + tests génétiques

4 types : Type I (la plus fréquente) : troubles de l’équilibre, syndrome pyramidal, atteinte sensibilité profonde, amyotrophie, +/- déclin cognitif (SCA 1, 2, 3 +++) Type II (rare) : syndrome cérébelleux + atteinte rétinienne (SCA 7) Type III : Ataxie cérébelleuse pure Type IV : Ataxie + Epilepsie

Correspondance entre classification clinique type ADCA et génétique type SCA (Harding, 1993) ADCA type I (début 35-40 ans) SCA1 (Jackson 1977) SCA2 (Gispert 1993) SCA3/MJD (Takiyama 1993; Stevanin 1994) Certaines SCA 4 (Flanigan 1996) SCA12 (Holmes 1999) SCA13 (Herman-Bert 2000) SCA17 (Nakamura 2001) SCA18 (Brkanac 2002) SCA19 (Schelhaas 2001; Verbeek 2002) SCA21 (Devos 2001) ADCA type III (Evolution lente et début > 45 ans) SCA4 (Nagaoka 2000) SCA5 (Ranum 1994) SCA6 (Zhuchenko 1997) SCA8 (Koob 1999) SCA10 (Zu 1999) SCA11 (Worth 1999) SCA14 (Yamashita 2000; Brkanac 2002) SCA15 (Storey 2001) SCA16 (Miyoshi 2001) SCA22 (Chung 2003) ADCA type II (début 30 ans) SCA7 (Benomar 1995; Gouw 1995; Holmberg 1995)

SCA SCA 1 : 3-15, gène Ataxine 1, clinique entre 30 et 40 ans, ataxie sans syndrome extra-pyramidale ni démence. SCA 2 : 10-30%, gène Ataxine 2, clinique similaire à celle de SCA 1 SCA 3 : Maladie de Machado-Joseph, 28-63%, gène Ataxine 3 : corrélation nombre de triplets / âge survenue signes précoce chez le père et la mère, phénomène d’anticipation ++, clinique :

Association SCA 3 - motoneuropathie Article de Bart P.C, Arch Neurol., 2004 « Peripheral Nerve Involvement in Spinocerebellar Ataxias » : Sur 27 patients avec diagnostic de certitude de ADCA (génétique), 70% présentaient une atteinte du SNP, avec 30% axonopathie et 40% de neuropathie. SCA 3 : 3 patients sur 8 avec atteinte de la corne antérieure. Sévérité de l’atteinte axonale chez les patients SCA 3 est corrélée à l’âge, et non pas au nombre de triplets CAG, ou à la durée de la maladie.

Association SCA 3 - motoneuropathie « Electrophysiologic evaluation of spinocerebellar ataxias 1, 2 et 3, Ravi.Yadav, Journal of Neurological sciences, janv 2012 » : 17 SCA 3 : -94,1 % de neuropathie à l’EMG 41,2% de neuropathie sensitivo-motrice 51,9% de neuropathie sensitive pure 0 cas d’atteinte de corne antérieure.

Conclusion Hétérogénéité clinique des ataxies spino-cérébelleuses Toujours retracer l’histoire familiale la plus précise possible Rechercher des signes neurologiques et extra-neurologiques, en particulier ophtalmologique. Association fréquente de neuropathie sensitivo-motrice chez les patients porteurs de SCA, EMG systématique Mr B : amyotrophie des 4 membres au 1er plan (motif d’hospitalisation), ataxie au second plan. SCA 3 associé à une neuropathie axonale, également constaté chez ses frères. Par ailleurs, atteinte de corne antérieure (plus rare) : tableau mixte.