Comité d’élaboration Président Comité directeur Comité pédagogique Lawrence A. Leiter, Endocrinologie et métabolisme, Toronto Comité directeur Harpreet S. Bajaj, Endocrinologie, Brampton  C. Keith Bowering, Médecine interne, Edmonton  Alice Y. Y. Cheng, Endocrinologie et métabolisme, Toronto Jean-Marie Ekoé, Endocrinologie et métabolisme, Montréal  Pierre Filteau, Médecine générale, Saint-Marc-Des-Carrières  Stewart B. Harris, Épidémiologie et biostatistique, London  Ronald M. Goldenberg, Endocrinologie et métabolisme, Thornhill  Vincent C. Woo, Endocrinologie et métabolisme, Winnipeg  Jean-François Yale, Endocrinologie et métabolisme, Montréal  Comité pédagogique Carl Fournier, Médecin de famille, Montréal  Theodore J. Jablonski, Médecin de famille, Calgary  Kevin K. Saunders, Médecin de famille, Winnipeg  Richard Ward, Médecin de famille, Calgary

Divulgation du présentateur Conférencier : [Nom du conférencier] Relations avec des intérêts commerciaux : Subventions/soutien à la recherche : Bureau des conférenciers/honoraires : Frais de consultation : Autres : Veuillez remplir vos informations sur les diapositives suivantes et de prendre un moment pour les examiner avant de commencer la présentation.

Divulgation de soutien commercial Ce programme de formation a été produit grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. sous forme de subvention à l’éducation. Ce programme de formation a été produit grâce au soutien non financier de Merck Canada Inc. sous forme de soutien logistique. Conflits d’intérêt potentiels : [Nom du conférencier] a reçu [des honoraires/des subventions, etc.] de Merck Canada Inc. Merck Canada Inc. tire profit des ventes d’un produit dont il sera question dans le cadre du programme : Sitagliptine (Januvia), Combination Sitagliptine/Metformine (Janumet).

Atténuation des sources potentielles de partialité Ce programme de FMC communique des recommandations fondées sur des études documentaires formelles et structurées, et explicitement « fondée sur des données probantes ». Ce programme de FMC a été revu par des pairs et toutes les recommandations qui concernent la médecine clinique sont basées sur des données probantes acceptées par la profession, et toutes les recherches scientifiques mentionnées, rapportées ou utilisées dans le cadre de cette activité de FMC/DPC pour soutenir ou justifier les soins recommandés pour les patients sont conformes aux normes généralement reconnues.

Objectifs Après avoir suivi le programme, les participants pourront : Déterminer les valeurs glycémiques cibles chez les patients atteints de DT2 Prescrire un troisième agent aux patients dont la maîtrise glycémique est inadéquate avec l’association metformine + SU Formuler des stratégies pour améliorer l’observance chez les patients recevant plusieurs médicaments Reconnaître et prendre en charge les effets secondaires associés aux antihyperglycémiants

Cas 1 Homme de 55 ans, enseignant à temps plein Durée du DT2 : 8 ans sans complications connues 32 kg/m² (augmentation de 4 kg au cours de la dernière année) TA : 135/85 mmHg RC : 84 bpm Mode de vie sédentaire N’est pas heureux de « prendre toutes ces pilules » Médicaments Metformine à 1 000 mg 2 f.p.j. Prescription d’une SU 2 f.p.j. Statine IECA AAS IPP Antidépresseur Analyses de laboratoire HbA1c 7,9 % GPJ 8,4 mmol/L DFGe > 60 mL/min Rapport albumine/ créatinine normal Valeurs lipidiques cibles atteintes Note du conférencier Revoir les antécédents du patient.

Cas 1 Quel est le taux d’HbA1c cible?

Individualisation des taux d’HbA1c cibles ≤ 7 % > 7 % 7 % Envisager une cible de 7,1 % à 8,5 % en présence des caractéristiques suivantes : Un taux d’HbA1c cible de ≤ 6,5 % peut être envisagé chez certains patients atteints de diabète de type 2 afin de réduire davantage le risque de néphropathie et de rétinopathie, qui doit être soupesé avec le risque d’hypoglycémie Majorité des patients atteints de diabète de type 1 ou 2 Espérance de vie limitée Haut niveau de dépendance fonctionnelle Coronaropathie étendue liée à un risque élevé d’événements ischémiques Comorbidités multiples Antécédents d’épisodes récurrents d’hypoglycémie grave Manque de connaissance à propos de l’hypoglycémie Diabète de longue date pour lequel il est di‰fficile d’atteindre un taux d’HbA1c ≤ 7 % malgré des doses effi‰caces de nombreux antihyperglycémiants, y compris un traitement intensif à base d’insuline basale en bolus Note du conférencier Une maîtrise énergique de la glycémie, qui permet d'abaisser le taux d'HbA1C à 7 %, offre d'excellents avantages relativement aux complications microvasculaires et, lorsqu'elle est obtenue à un stade précoce de la maladie, elle peut également avoir des bienfaits macrovasculaires importants, surtout dans le cadre d'une approche thérapeutique multifactorielle. Une maîtrise plus énergique de la glycémie, qui permet d'atteindre un taux d'HbA1C de 6,5 %, peut être visée chez les patients atteints de diabète depuis peu, sans signe de MCV importante et ayant une plus longue espérance de vie, pour autant que cela n'entraîne pas une augmentation notable de l'hypoglycémie. Un taux cible d'HbA1C de 8,5 % peut être plus approprié chez les patients dont l'espérance de vie est limitée, ayant une grande dépendance fonctionnelle, des antécédents d'hypoglycémie grave ainsi que des comorbidités à un stade avancé et qui sont incapables d'atteindre les valeurs glycémiques cibles établies malgré l'intensification du traitement. Association canadienne du diabète, Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique. Can J Diabetes. 2013; 37 Suppl 1.

Cas 1 Quelles autres mesures pourriez-vous envisager avant d’ajouter un autre médicament?

Cas 1 (suite) En réponse à une question directe, le patient révèle qu’il travaille tard et oublie parfois de prendre sa deuxième dose de metformine et de SU. Un pharmacien, qui est aussi un éducateur en diabète, examine son régime alimentaire et lui fournit des emballages favorisant l’observance thérapeutique. Un kinésiologue qui travaille dans votre équipe vous suggère de « prescrire de l’exercice » au patient. Il revient après trois mois et son taux d’HbA1c s’est amélioré, celui-ci se situant à 7,4 %.

Cas 1 Ajouteriez-vous un troisième antihyperglycémiant? Le cas échéant, qu’ajouteriez-vous?

M O D E V I AU MOMENT DU DIAGNOSTIC DU DIABÈTE DE TYPE 2 Mettre en œuvre les mesures portant sur le changement du mode de vie (thérapie nutritionnelle et activité physique) ± metformine M O D E V I HbA1c < 8,5 % HbA1c ≥ 8,5 % Hyperglycémie symptomatiqueavec décompensation métabolique Si la valeur glycémique cible n’est pas atteinte (2 à 3 mois) Instaurer la prise de metformine immédiatement Envisager un traitement d’association initial avec un autre antihyperglycémiant Instaurer un traitement par l’insuline ± la metformine Instaurer/augmenter la prise de metformine Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes Ajouter l’agent qui convient le mieux au patient Note du conférencier Un traitement par metformine peut être instauré au moment du diagnostic. Passer à un seuil de 8,5 %. L'instauration immédiate d'un traitement par metformine est une option. Le concept de la personnalisation du traitement repose sur les caractéristiques des patients et des agents thérapeutiques. Aussi, la prochaine figure présente les caractéristiques des agents thérapeutiques... Caractéristiques du patient Degré d’hyperglycémie Risque d’hypoglycémie Surpoids ou obésité Comorbidités (rénales, cardiaques ou hépatiques) Préférences de traitement et accessibilité Autre Caractéristiques de l’agent Efficacité hypoglycémiante et longue durée d’action Risque d’entraîner une hypoglycémie Effet sur le poids Contre-indications et effets secondaires Coûts et couverture Autre Voir diapo suivante

M O D E V I Ajouter l’agent qui convient le mieux au patient (agents énumérés en ordre alphabétique) : Classe Baisse Relative du taux d’HbA1c Hypo-glycémie Poids Autres considérations thérapeutiques Coût Inhibiteur de l’alpha-glucaosidase (acarbose)  Rare Neutre à  Meilleure maîtrise de la glycémie post-prandiale, effets secondaires GI $$ Incrétines : Inhibiteurs de la DPP-4 Agonistes des récepteurs du GLP-1   à  Neutre à  Effets secondaires GI $$$ $$$$ Insuline  Oui  Pas de dose maximale, schémas flexibles $-$$$$ Sécrétagogue de l’insuline : Méglitinide Sulfonylurée  Le fait de manquer un repas entraîne peu d’hypoglycémie, mais le médicament doit généralement être administré 3 à 4 f.p.j. Le gliclazide et le glimépiride sont associés à une hypoglycémie moindre comparativement au glyburide $ TZD ICC, œdème, fractures, cancer rare de la vessie (pioglitazone), controverse sur les effets cardiovasculaires (rosiglitazone), 6 à 12 semaines sont nécessaires pour atteindre l’effet maximal Agent amaigrissant (orlistat) Aucune Note du conférencier Concept de baisse RELATIVE du taux d'HbA1C – non absolu Concept de considérations RELATIVES des coûts Changement pour atteindre les valeurs cibles sur une période de 3 à 6 mois Si les cibles glycémiques ne sont pas atteintes Ajouter un autre agent d’une classe différente Ajouter une insulinothérapie ou l’intensifier Procéder à des ajustements en temps opportun en vue d’atteindre le taux d’HbA1c cible dans un délai de 3 à 6 mois Association canadienne du diabète, Comité d’experts des Lignes directrices de pratique clinique. Can J Diabetes. 2013; 37 Suppl 1.

SGLT-2 Au moment où les lignes directrices de pratique clinique 2013 de l'ACD ont été publiées, les inhibiteurs du SGLT-2 n'étaient pas encore approuvés au Canada. Depuis, la canagliflozine et la dapagliflozine ont été approuvées. Renseignements relatifs aux inhibiteurs du SGLT-2* Baisse relative du taux d’HbA1C :  Hypoglycémie : Rare Poids :  Autres préoccupations : infections urinaires, mycoses génitales, hypotension, non recommandé avec les diurétiques de l'anse, ne pas instaurer de traitement en présence d'un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2, légère augmentation du cholestérol LDL Coût : $$$ Note du conférencier L'animateur doit faire remarquer qu'au moment où les lignes directrices de pratique clinique 2013 de l'ACD ont été publiées, les inhibiteurs du SGLT-2 n'étaient pas encore approuvés au Canada. Depuis, la canagliflozine et la dapagliflozine ont été approuvées. Voici les renseignements relatifs aux inhibiteurs du SGLT-2 que l'on pourrait lire s'ils avaient été inclus dans le tableau : Baisse relative du taux d’HbA1C : 2 flèches vers le bas Hypoglycémie : Rare Poids : 2 flèches vers le bas Autres préoccupations : infections urinaires, mycoses génitales, hypotension, non recommandé avec les diurétiques de l'anse, ne pas instaurer de traitement en présence d'un DFGe < 60 mL/min/1,73 m2, légère augmentation du cholestérol LDL Coût : $$$ * Ces informations ne sont pas endossées pas l’ACD

Cas 1 Discutez des avantages et des inconvénients des différentes options.

Options pour l’ajustement du traitement antihyperglycémiant Ajouter un inhibiteur de la DPP-4 Remplacer metformine par une association à teneur fixe (ATF) Ajouter un agoniste des récepteurs du GLP-1 Ajouter un inhibiteur du SGLT-2 Instaurer la prise d’insuline basale Ajouter un autre agent (acarbose, thiazolidinédione, orlistat)

Différence moyenne du taux d’HbA1c (ATF – BTC) L’association à teneur fixe est associée à une amélioration de la maîtrise glycémique Diƒfférence moyenne du taux d’HbA1c (IC à 95 %) Taux d’HbA1c de référence Étude Poids (%) Blonde L. et coll. 2003 -0,53 % (-0,80 à -0,26) 28,0 % 9,1 à 9,2% Thayer S. et coll. 2010 -0,31 % (-0,66 à -0,04) 22,7 % 8,0 à 8,1% Thayer S. et coll. 2010 -0,45 % (-0,77 à -0,13) 24,7 % 7,3 à 7,8% Duckworth W. et coll. 2003 -0,60 % (-0,97 à -0,23) 21,4 % 8,3 % Raptis A.E. et coll. 1990 -2,30 % (-3,65 à -1,00) 3,2 % 10,6 % Note du conférencier Il s'agissait d'une analyse systématique et d'une méta-analyse comparant les effets des associations à teneurs fixes (ATF) et d'une bithérapie coadministrée (BTC) sur le taux d'HbA1C et sur l'observance thérapeutique de personnes atteintes de diabète de type 2. Dix articles répondaient aux critères d'inclusion. La taille totale de l'échantillon était de 70 573 patients. Le graphique en forêt montre la différence du taux d'HbA1C entre les patients atteints de diabète de type 2 recevant une ATF et ceux traités à l'aide d'une BTC. Les taux d'HbA1C étaient significativement inférieurs chez les patients recevant une ATF. L'écart moyen du taux d'HbA1C entre les deux groupes était de - 0,53 % (IC à 95 %) - 0,78 à - 0,28; (p < 0,0001). Remarque : L'une des faiblesses de cette analyse est le fait qu'elle comprenait des études effectuées auprès de patients présentant des caractéristiques très différentes (p. ex., taux initial d'HbA1C variant d’environ 7,1 à environ 10,5). Ce n'est pas montré ici, mais le même article indiquait également que l'observance thérapeutique (ratio de possession de médicaments en tant que paramètre de substitution) était considérablement plus élevée chez les patients recevant une ATF que chez les patients recevant la BTC. Blonde, L. (2003) a comparé une ATF glyburide-metformine au glyburide coadministré avec la metformine. Thayer, S. (2010) a comparé le remplacement d'une thiazolidinédione ou une sulfonylurée en monothérapie ou en bithérapie par une ATF rosiglitazone-glimépiride Duckworth (2003) a comparé le remplacement d'une sulfonylurée administrée conjointement avec la metformine par une ATF glyburide-metformine Raptis (1990) a comparé le glibenclamide ou une ATF glibenclamide-phenformine à des ATF à base de gliclazide, de chlorpropamide ou de biguanides   Dans l’ensemble -0,53 % (-0,78 à -0,28) 100 % -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0,5 Différence moyenne du taux d’HbA1c (ATF – BTC) Favorise l’ATF p <0.0001 BTC = bithérapie coadministrée; ATF = association à teneur fixe Tiré de Han S. et coll. Curr Med Res Opin. 2012; 28(6):969-77.

Méta-analyse en réseau : Comparaison directe de la maîtrise glycémique avec 17 traitements versus la metformine (traitement de référence) Treatment RC (IC à 95 %) Agoniste du GLP-1 plus metformine 11,07 (3,42 à 35,88) Colesevelam plus metformine 4,56 (2,10 à 9,92) Sulfonylurées plus metformine 4,06 (2,98 à 5,52) Inhibiteurs de la DPP-4 plus metformine 3,13 (2,19 à 4,48) Inhibiteur de la glucosidase plus metformine 2,93 (1,28 à 6,70) Méglitinides plus metformine 2,42 (1,53 à 3,83) Classe des thiazolidinédiones plus metformine 2,3 (1,82 à 2,91) Pioglitazone 1,60 (0,86 à 2,95) Glibenclamide 1,19 (0,68 à 2,09) Rosiglitazone 1,18 (1,06 à 1,30) Glimépiride T6 0,91 (0,26 à 3,20) Glipizide 0,89 (0,30 à 2,67) Glyburide 0,85 (0,62 à 1,18) Sitagliptine 0,77 (0,22 à 2,66) Saxagliptine 0,68 (0,50 à 0,93) Vidagliptine 0,67 (0,41 à 1,10) Placebo 0,20 (0,15 à 0,29) Note du conférencier Les résultats de cette méta-analyse en réseau montrent la supériorité relative des associations médicamenteuses à base de 2 et 3 médicaments, par rapport à la metformine, pour obtenir une maîtrise glycémique. Peu de données comparatives directes tirées d'études contrôlées avec répartition aléatoire portent sur le profil d'efficacité et de tolérabilité des antihyperglycémiants. Cette méta-analyse en réseau évaluait l'efficacité et la tolérabilité relatives de plusieurs des antihyperglycémiants actuellement sur le marché, qu'ils soient utilisés seuls ou en association avec d'autres antihyperglycémiants. La metformine a été définie comme médicament de référence. Les principaux critères d’évaluation étaient la proportion de participants ayant atteint la valeur cible d’HbA1C et le risque d’hypoglycémie. DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1; RC = rapport de cotes. Les traitements sont énumérés selon l’ampleur de l’effet. Valeur de p non disponible Zintzaras E et coll. Clin Ther. 2014; 36(10):1443-1453.e9.

Efficacité des incrétines : Une méta-analyse cliniques à répartition aléatoire 80 études d’une durée ≥ 12 semaines examinant les traitements à base d’inhibiteurs de la DPP-4 et d’AR GLP-1 Di™fférence moyenne du taux d’HbA1c (IC à 95 %) Exénatide 2 f.p.j. -1,10 [-1,22 à -0,99] Exénatide une fois par semaine -1,59 [-1,70 à -1,48] Liraglutide -1,27 [-1,41 à -1,13] Alogliptine -0,69 [-0,85 à -0,54] Linagliptine -0,60 [-0,75 à -0,46] Note du conférencier Les résultats de cette méta-analyse laissent croire que tous les traitements à base d'incrétine (inhibiteurs de la DPP-4 et agonistes des récepteurs du GLP-1) évalués étaient associés à des réductions importantes du taux d'HbA1C et de la glycémie à jeun par rapport aux valeurs initiales. La majeure partie des inhibiteurs de la DPP-4 ont affiché une efficacité similaire pour réduire le taux d'HbA1C était similaire. À noter la vaste plage des valeurs initiales d'HbA1C : 7,4 % à 10,3 % pour les études sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 et 7,2 % à 9,3 % pour les études sur les inhibiteurs de la DPP-4, les données n'ayant pas été ajustées en fonction du placebo. Saxagliptine -0,68 [-0,78 à -0,57] Sitagliptine -0,67 [-0,75 à -0,60] Vildagliptine -1,06 [-1,48 à -0,64] -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 Variation du taux d’HbA1c (%) Valeur de p non disponible DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; GLP-1 = glucagon-like peptide-1 Les données représentent les variations moyennes globales par rapport aux valeurs de référence, aux doses d’entretien les plus élevées. Aroda VR, et coll Clin Ther. 2012; 341247-1258.

Efficacité de l’ajout de la canagliflozine à l’association metformine + sulfonylurée PBO N = 150 CANA 100 mg N = 155 CANA 300 mg N = 152 Semaine 26 Semaine 52 -0,13 -0,85 -1,06 0,01 -0,74 -0,96 Variation moyenne selon la méthode des moindres carrés du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs de référence* Note du conférencier Un traitement d'appoint par canagliflozine (100 et 300 mg 1 f.p.j.) a généralement bien été toléré et a entraîné des réductions cliniquement significatives du taux d'HbA1C, de la glycémie à jeun et du poids corporel sur une période pouvant atteindre 52 semaines. Il s'agissait d'une étude de phase III avec répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et d'une durée de 26 semaines, avec phase de prolongation de 26 semaines. Elle visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'un traitement d'appoint par canagliflozine (un inhibiteur du SGLT-2) par rapport à un placebo chez des personnes atteintes de diabète de type 2 dont la maladie n'était pas prise en charge de façon adéquate avec la metformine + une sulfonylurée. p <0.001 p <0.001 Valeur de p non disponible Le taux d’HbA1c moyen au départ était de 8,1 % pour tous les groupes * dernière observation reportée CANA, canagliflozine; PBO, placebo Wilding JPH et coll. Int J Clin Pract. 2013 ;67:1267-82.

Cas 1 Quels effets secondaires le patient pourrait-il éprouver avec son nouveau régime thérapeutique, et comment les prendriez-vous en charge avec lui? Note du conférencier Veuillez demander aux participants de se reporter au supplément du programme. Utilisez les diapositives suivantes uniquement si nécessaire et aller à celles qui s’appliquent à la thérapie ou au traitement choisi.

ACARBOSE EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX Ajuster progressivement la dose

INHIBITEURS DE LA DPP-4 INSUFFISANCE CARDIAQUE (IC) Rassurer le patient Données provenant d’une courte étude (2 ans) Rare et non accompagnée d’une augmentation du taux de mortalité ou des effets indésirables cardiaques importants, et ce, même chez les patients ayant déjà une ICC Tous les inhibiteurs de la DPP-4 pourraient ne pas être associés à une IC Envisager de remplacer les inhibiteurs de la DPP-4 par un autre traitement approprié en cas d’antécédents importants d’IC S’ils sont tout de même utilisés, rassurer le patient en faisant valoir qu’aucune augmentation du taux de mortalité n’a été signalée TROUBLES PANCRÉATIQUES Rassurer le patient et discuter Statistiques des études SAVOR et EXAMINE Se référer aux énoncés de position de la FDA et de l’EMA À éviter si le patient a des antécédents de pancréatite

AGONISTE DES RÉCEPTEURS DU GLP-1 EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX Réduire la dose de metformine Augmenter progressivement la dose (une étape à la fois) Ajuster provisoirement la dose vers le bas Réduire les portions aux repas et la consommation de matières grasses Rassurer le patient en l’informant que les troubles gastro- intestinaux sont transitoires TROUBLES ENDOCRINIENS Des cas de cancer médullaire de la thyroïde ont été observés chez les rongeurs Non observés chez les singes ni chez l’humain Aucune autre anomalie de la thyroïde n’a été signalée À éviter chez le patient de sexe masculin ayant des antécédents familiaux de cancer médullaire de la thyroïde TROUBLES PANCRÉATIQUES Rassurer le patient et discuter Des énoncés de position de la FDA et de l’EMA À éviter si le patient a des antécédents de pancréatite

METFORMINE EFFETS INDÉSIRABLES GASTRO-INTESTINAUX Prendre en mangeant (pendant un repas) Utiliser le médicament d’origine ou passer à une association avec un inhibiteur de la DPP-4 Réduire progressivement la dose et continuer de l’utiliser si le patient tolère bien une dose réduite Ne pas dépasser 1 500 ou 2 000 mg/jour Ajouter un deuxième agent avant d’avoir recours à la dose maximale

INHIBITEURS DU SGLT-2 MYCOSES GÉNITALES Rassurer le patient Les mycoses génitales sont rares et, la plupart du temps, transitoires Envisager de prescrire, de façon proactive, une crème antifongique ou fluconazole Encourager une bonne hygiène génitale À éviter en cas de mycoses génitales résistantes (infection à répétition) PROFIL LIPIDIQUE Légère augmentation du taux de C-LDL d’environ 0,2 mmol/L en moyenne – effet lié à la dose S’assurer que le taux de cholestérol-HDL augmente aussi Des études à long terme en cours fourniront plus de renseignements POLYURIE/POLLAKIURIE Procéder à un examen de la prostate Rassurer le patient en faisant valoir que la polyurie et la pollakiurie peuvent être des effets temporaires Envisager de réduire la dose de diurétique ou de l’arrêter complètement, puisqu’il pourrait ne pas être nécessaire Éviter l’excès d’alcool et de café HYPOTENSION Envisager de réduire la dose des antihypertenseurs en cas de tension artérielle peu élevée ou de déplétion volémique. Réduire d’abord la dose de diurétique, s’il y a lieu. Ajuster la dose vers le bas, l’hypotension pouvant être liée à la dose En cas de maladies concomitantes, cesser temporairement le médicament. Acronyme mnémotechnique : SADMAN (SU [sulfonylurées], ACEi [inhibiteurs de l’ECA], diuretics [diurétiques], metformin [metformine], ARB [ARA], NSAID [AINS]) TUMEURS Rares Non observées avec tous les inhibiteurs du SGLT-2 La plupart des cas de cancer de la vessie surviennent chez des patients ayant déjà une hématurie Le lien entre les inhibiteurs du SGLT-2 et les tumeurs fait actuellement l’objet d’une évaluation approfondie à des fins de confirmation INFECTIONS URINAIRES (IU) Rassurer le patient Seulement un nombre limité de patients présentent une IU À éviter en cas d’IU à répétition

SULFONYLURÉES HYPOGLYCÉMIE Passer à une incrétine ou à un inhibiteur du SGLT-2, si possible Faire des recommandations ou suggérer au patient de se renseigner sur l’alimentation, l’activité physique et la consommation d’alcool Si le traitement par sulfonylurées se poursuit : Réduire la dose Utiliser le gliclazide ou le glimépiride le matin (discuter de l’heure exacte avec le patient) plutôt que le glyburide Utiliser le répaglinide si le patient saute des repas Surveiller le DFGe Réduire la dose ou cesser l’administration si le patient devient malade GAIN PONDÉRAL Changements dans les habitudes de vie Passer à l’un des médicaments suivants, si possible : Acarbose Inhibiteurs de la DPP-4 Agoniste des récepteurs du GLP-1 Inhibiteurs du SGLT-2 Afin de prévenir l’hypoglycémie : Prescrire du gliclazide plutôt que du glyburide Prescrire du répaglinide si le patient saute des repas

THIAZOLIDINEDIONES TROUBLES CARDIOVASCULAIRES (IM) Pas de problème avec la pioglitazone La pioglitazone pourrait réduire le risque d’accident vasculaire cérébral et de revascularisation Ne font pas l’unanimité Toutes les méta-analyses n’en ont pas fait la preuve Les essais comparatifs à répartition aléatoire n’en ont pas fait la preuve OEDÈME Passer à une autre classe d’antihyperglycémiant À éviter chez le patient ayant des antécédents d’ICC Éviter de les associer à l’insuline, cette dernière causant des oedèmes de façon plus marquée Instaurer un traitement par diurétique d’épargne potassique TUMEURS (CANCER DE LA VESSIE) Rares Bien que certaines études observationnelles aient soulevé des inquiétudes à cet effet, l’ADA a indiqué dans l’une de ses déclarations qu’il n’y avait pas de relation de cause à effet Selon la FDA, les thiazolidinediones sont sans danger, sauf chez les patients ayant des antécédents (familiaux) de cancer de la vessie PAS de problème avec la rosiglitazone FRACTURES Des données montrent que les thiazolidinediones doubleraient le risque de fractures après 3 ans d’utilisation (cet effet de classe s’explique par leur mode d’action) Passer à une autre classe d’antihyperglycémiant Prendre note que la DMO ne permet pas de prévoir les fractures GAIN PONDÉRAL Encourager l’adoption d’habitudes de vie saines Réduire la dose Éviter de les associer avec l’insuline, cette dernière causant un gain pondéral de façon plus marquée Passer à l’acarbose, à un inhibiteur de la DPP-4, à un agoniste des récepteurs de la GLP-1 ou à un inhibiteur du SGLT-2, si possible

NOUVEAUX AGENTS ET ASSOCIATIONS SULFONYLURÉES/INSULINE HYPOGLYCÉMIE Envisager de réduire la dose de sulfonylurée ou d’insuline à l’ajout d’un inhibiteur de la DPP-4, un agoniste des récepteurs de la GLP-1 ou un inhibiteur du SGLT-2 si le taux d’HbA1c n’est pas très élevé Reconnaître la variabilité de la glycémie et éduquer les patients à ce sujet SULFONYLURÉES, INSULINE ET CONDUITE AUTOMOBILE HYPOGLYCÉMIE Envisager de passer à une autre classe d’antihyperglycémiant Recommander au patient de : Mesurer sa glycémie avant de conduire un véhicule et, en cas de long trajet, le refaire toutes les 4 heures Garder un glucomètre et une source de glucides à portée de la main NE PAS conduire si la glycémie est sous 5,0 mmol/L Arrêter sur l’accotement en cas de symptômes d’hypoglycémie NE PAS conduire pendant une heure après une crise d’hypoglycémie, même légère

Ajustement de l'antihyperglycémiants selon l’état de la fonction rénale • Toujours mesurer le DFGe avant de prescrire un antihyperglycémiant et le mesurer au moins une fois par année par la suite • Faire preuve de vigilance en utilisant du glyburide Adapté de : Monographies de produit en date du 1er mars 2015; Lignes directrices 2008 de l'ACD; Yale JF. J Am Soc Nephrol 2015; 16:S7-S10.

CRAINTES AU SUJET DE LA PRISE EN CHARGE ÉNERGIQUE DE LA GLYCÉMIE ET LA MORTALITÉ Il a été démontré qu’une prise en charge énergique de la glycémie réduit les complications microvasculaires et, en particulier, de neuropathie Les lignes directrices proposent une prise en charge énergique de la glycémie pour atteindre un taux d’HbA1c : ≤ 6,5 % en l’absence de prédisposition à l’hypoglycémie afin de réduire les complications microvasculaires ≤ 7 % chez la plupart des patients de 7,1 à 8,5 % chez les patients ayant une espérance de vie limitée, souffrant d’une maladie cardiovasculaire grave ou présentant une hypoglycémie grave récurrente Une étude (ACCORD) a démontré un lien entre la prise en charge énergique de la glycémie et : un taux de mortalité cardiovasculaire et total excessif, mais un tel lien n’a pas été observé dans les méta-analyses une réduction des cas d’IM, également démontrée par une méta-analyse Même s’il existe un lien entre l’hypoglycémie grave et la mortalité, une relation causale n’a pas été établie PRINCIPAUX MESSAGES Les effets indésirables des médicaments peuvent influer sur l’observance, la qualité de vie et, finalement, la maîtrise de la glycémie Poser des questions aux patients sur les effets indésirables qu’ils ont observés et prendre les décisions qui s’imposent afin d’optimiser la tolérabilité

Conclusions Chez la plupart des patients, il faut s’efforcer d’atteindre un taux d’HbA1c cible ≤ 7,0 % Chez les patients qui n’ont pas atteint leur cible, il faut d’abord examiner l’observance et la modification du mode de vie avant d’ajuster le traitement médicamenteux Le choix d’un « troisième agent » doit être individualisé selon les caractéristiques, les comorbidités et les valeurs du patient