Phase 2 of new ARVs  AI Study : BMS , prodrug of BMS (attachment inhibitor)  TAF (TFV prodrug) –Study –Study  MK Study : doravirine (non nucleoside reverse transcriptase inhibitor)  LATTE Study : cabotegravir (integrase inhibitor)

Début de la trithérapie Etude AI : Phase II BMS BMS mg bid + RAL + TDF N=50 BMS mg bid + RAL + TDF n = 49 BMS mg qd + RAL + TDF n = 51 BMS mg qd + RAL + TDF n = 50 ATV/r 300/100 mg qd + RAL + TDF n = 51 J1 S24 S48 Critères principaux Critères secondaires 7 jours de monothérapie de BMS : 10 patients par groupe S96 Suivi long terme avec la dose sélectionnée  Schéma – Phase IIb, randomisée, contrôlée, en aveugle sur la dose de BMS – Patients > 18 ans, prétraités par ARV, ARN VIH > 1000 c/ml, CD4 > 50/mm 3 – Sensibilité à RAL, TDF et ATV – CI 50 BMS < 0,1 μM (100 nM) par test Phenosense ® à la pré-inclusion Aveugle partiel (Dose BMS ) AI Study Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545

 Objectifs –Critères principaux (S24) : –% ARN VIH < 50 c/ml –% événements indésirables sévères et EI conduisant à l’arrêt du traitement –Critères secondaires (S48) : –% ARN VIH < 50 c/ml –Modification des CD4 –% événements indésirables sévères et EI conduisant à l’arrêt du traitement AI Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI : Phase II BMS

BMS TDF + RAL TDF + RAL + ATV/r N = mg BID N = mg BID N = mg QD N = mg QD N = 50 Age médian, années Femmes38 %43 % 32 %43 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,975,014,884,78 ARN VIH > c/ml46 %51 %45 %36 %35 % CD4/mm 3, médiane CD4 < 200/mm 3 38 %33 %41 %42 %37 % Sous type B / C70 % / 16 %59 % / 25 %69 % / 22 %64 % / 20 %67 % / 18 % Interruption avant S486 (12 %)17 (35 %)9 (18 %)16 (32 %)14 (28 %) Pour manque d’efficacité-5152 Pour événement indésirable12-22 Perdu de vue21252 Non observance142-1 Retrait de consentement12-23 Autre13424 Caractéristiques initiales et devenir des patients AI Study Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86; Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI : Phase II BMS

7 jours de monothérapie de BMS Modification moyenne ARN VIH (log 10 c/ml) Lalezari J, CROI 2014, Abs mg bid (n = 7) 800 mg bid (n = 5) 600 mg qd (n = 10) mg qd (n = 10) Jour 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2, ,69 - 1,22 - 1,47 - 1,37 AI Study Etude AI : Phase II BMS

Lalezari J, CROI 2014, Abs. 86 ARN VIH< 50 c/ml à S24 selon ARN VIH à l’inclusion (observé) 400 mg bid 800 mg bid 600 mg qd mg qd ATV/r 300/100 mg qd BMS ARN VIH à l’inclusion < c/ml ARN VIH à l’inclusion > c/ml % BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL 400 mg bid800 mg bid600 mg qd1 200 mg qd CV < 50 c/ml (ITTm, snapshot)80%69,4%76,5%72%74,5% CV < 400 c/ml (ITTm, snapshot)92%80%90%80%82% CV < 50 c/ml (observé)87%81%78%84% 86% ARN VIH < 50 c/mL ou < 400 c/mL à S24 AI Study Etude AI : Phase II BMS

BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (n = 51) 400 mg bid (n = 50) 800 mg bid (n = 49) 600 mg qd (n = 51) mg qd (n = 50) ARN VIH < 50 c/ml, %8261,268,66870,6 ARN VIH > 50 c/ml, %418,419,6169,8 Arrêt pour manque d’efficacité, %04,1020 Arrêt pour autres raisons, %625,9125,9 Pas de donnée virologique à S48 Arrêt pour EI ou décès, % Arrêt pour autre raison, % Pas de donnée, mais toujours dans l’étude, % ,1 10,2 0 5, ,9 9,8 0 ARN VIH < 400 c/mL, %8675,584,38074,5 AI Study ARN VIH < 50 c/ml ou < 400 c/ml à S48, ITTm snapshot Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 ARN VIH < 50 c/ml, % ARN VIH < 50 c/ml à S48, observé Etude AI : Phase II BMS

N (%) BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) mg qd (N = 50) EIG*3 (6,0)5 (10,2)4 (7,8)3 (6,0)5 (9,8) EI conduisant à l’arrêt**1 (2,0)2 (4,1)02 (4,0)2 (3,9) EI cliniques liés de grade 2-44 (8,0)4 (8,2)3 (5,9)6 (12,0)15 (29,4) Présents chez > 2 sujets Douleurs abdominales Nausées Hyperbilirubinémie Ictère Elévation bilirubine Céphalées (2,0) (3,9) 4 (7,8) 2 (3,9) 3 (5,9) 2 (3,9) * Abcès anal, encéphalite herpétique, overdose (3), tuberculose extra-pulmonaire (2), zona, douleur abdominale, myalgies, avortement spontané, insuffisance rénale aiguë, cellulite (2), lymphangite, cholécystite, dorsalgie, pneumonie, pyélonéphrite, diarrhée, cholélithiase, migraine ** usage drogue illégale, tuberculose extra-pulmonaire (3), insuffisance rénale aiguë, distension abdominale, flatulence, nausées, ictère ; 6/7 des EI conduisent à l’arrêt de l’étude dans les 24 premières semaines AI Study Tolérance à S48 Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI : Phase II BMS

Modification moyenne à S48 des lipides à jeun, mg/dl N (%) BMS TDF + RAL ATV/r + TDF + RAL (N = 51) 400 mg bid (N = 50) 800 mg bid (N = 49) 600 mg qd (N = 51) mg qd (N = 50) Neutrophiles1 (2,1)1 (2,0)2 (3,9)2 (2,1)1 (2,0) Phosphatase alcaline ALAT ASAT Bilirubine totale 0 1 (2,1) 0 1 (2,0) (2,1) 2 (4,2) 0 1 (2,0) 2 (4,0) 29 (58,0) Créatine kinase Glycémie à jeun Acide urique (2,0) 0 1 (2,0) 2 (3,9) 0 2 (4,2) 0 2 (4,2) 2 (4,0) 0 AI Study Anomalies biologiques grade 3-4 (≥ 2 sujets) Thompson M, CROI 2015, Abs bras BMS ATV/r Cholestérol total-7,39 à +0,7+10,48 LDL-cholestérol-0,5 à -9,75+6,46 Triglycérides-23 à +0,5-1,15 Etude AI : Phase II BMS

 Conclusion –Les taux de réponse virologique (ITTm et observé) et immunologique étaient similaires entre les bras BMS et le bras ATV/r à S48 –Toutes les doses de BMS étaient généralement bien tolérées sans signal de toxicité liée à la dose –La dose de BMS mg QD est poursuivie pour le long terme de la Phase IIb –Poursuite par une étude de Phase III chez des patients lourdement prétraités avec options thérapeutiques limitées Dose pour la phase III : 600 mg BID Sujets inclus sans réalisation d’uné etude de sensibilité à BMS Analyse rétrospective planifiée pour déterminer si un test phénotypique à J0 serait nécessaire AI Study Thompson M, CROI 2015, Abs. 545 Etude AI : Phase II BMS