LES NOUVEAUX TRAITEMENTS DES MICI Joigny le 26 mars 2015

CLASSIFICATION DE MONTREAL

Aspects clés de la physiopathologie 1 Causes distales: +Facteurs exogènes environnementaux: *hypothèse hygiéniste (réductions des infections parasitaires , chaine du froid avec développement des bactéries se multipliant au froid comme yersinia ou pseudomnas exposition aux AB alimentaire, teneur en fer de l’eau) *Interrogations sur la différence entre RCH et MC qui apparaissent à10/15ans d’écart dans les pays en voie développement. Probablement des facteurs de risque différent comme le prouve le rôle du tabac . +facteurs endogènes génétiques: Prédisposition en partie génétique comme le prouve les formes familiales Le nombre de gènes impliqués est actuellement supérieur à160 partagés par MC et RCH liste non close. Chaque gène pris individuellement n’a qu’un effet faible en dehors des gènes NOD2 et ILR3. Absence d’intérêt du génotypage pour un individu donné car absence de prédiction d’efficacité du traitement. Variations génétiques des MICI peuvent être associés à d’autres maladies comme la SPA pour les gènes de réponse inflammatoires TH17 ou le risque de surinfection de liquide d’ascite pour le NOD2. + interactions facteurs endogènes exogènes Aucun des facteurs n’est ni nécessaire ni suffisant mais sous l’influence conjointe l‘organisme va développer son propre état fonctionnel pour de multiples modules biologiques. Les MICI pourraient être définis par une activation de la voie de différentiation des lymphocytesTH17 conjointement à un stress du réticulum endoplasmique ou une ’autophagie inactive

Aspects clés de la physiopathologie 2 -Causes proximales Les principales fonctions biologiques forment un réseau de cause proximales Chaque fonction doit être dans un état prémorbide compatible avec la maladie. La maladie apparaissant quand toutes les fonctions sont dans un tel état. Rôle du microbiote dans le déclenchement de la maladie: les MICI sont associées à un déséquilibre du microbiote avec un excès des bacteroides et un déficit en firmicutes entrainant une dysbiose qui pourrait être un maillon reliant les cause distales à l’inflammation. Cellules épithéliales :les MICI sont caractérisées par des anomalies épithéliales . Dans la RCH perte de la mucosécrétion qui est précoce et caractéristique de la maladie en rapport avec le stress du RE. On retrouve ce phénomène dans d’autres cellules qui sécrètent des protéines comme la cellule de Paneth au niveau du grêle Plusieurs gènes sont impliqués dans l’autophagie associés à la MC Il s’agit d’un processus de formation de vacuole qui aboutit à la séquestration et l’élimination d’organelles et participe à la lutte contre les bactéries intra-cellulaires.Les mutations de ces gènes dans la MC entrainent un défaut de clairance des bactéries intracellulaires. Perméabilité intestinale et système immunitaire muqueux Une augmentation de la perméabilité intestinale est connue depuis nombreuse années dans la MC ,elle peut persister entre les poussées et exister chez les apparentés asymptomatiques. Elle est associé au gène NOD2 et à certaines bactéries commensales Les follicules lymphoïdes qui caractérisent la MC sont le lieu de la mise en place de la réponse immunitaire. On observe un excès de lymphocytes T.CD4 activés sécrétant du TNF alpha et l’INF gamma qui augmentent la perméabilité intestinale (cercle vicieux) laissant passer AG et produits bactériens qui en retour augmente la réponse immune.

Aspects clés de la physiopathologie 3 Réponse inflammatoire fait intervenir de multiples cellules: cellules dendritiques , macrophages lymphocytes,plasmocytes et polynucléaires. La plupart de ces cellules sont mobiles et capables de circuler dans l’intestin transportant l’inflammation. Le phénotypes inflammatoire est le maillon final et les lymphocytes T sont les effecteurs essentiels. L’inflammation intestinale est cararactérisée par une augmentation des cytokines pro-inflammatoires dont le TNF alpha qui entraine une angiogénèse ,une augmentations des cytokines et de la perméabilité intestinale ,une destruction cellulaire et la survie des cellules T activées

HISTORIQUE DU TRAITEMENT DES MICI Corticoïdes 1975 immuno-suppresseurs (IMUREL*) 1987 5 ASA (PENTASA*) 1998 anti TNF (REMICADE*) 2010 combothérapie = anti TNF + immuno-suppresseurs 2014 vedolizumab ENTYVIO* agent anti-adhésion TOUS CIBLES SUR LE PROCESSUS INLAMMATOIRE

FINALITE DES TRAITEMENTS ACTUELS C’est d’obtenir la rémission clinique et biologique (normalisation de la CRP, de la calprotectine) mais aussi d’arriver à la cicatrisation muqueuse

MECANISMES D’ACTION DES ANTI-TNF Le TNF alpha est sécrété par les monocytes, les macrophages, les lymphocytes et les macrophages Le TNF béta est sécrété par les lymphocytes T activés Le TNF a de nombreux effets directs et indirects dont un effet pro inflammatoire par libération de IL1 IL6 et interféron béta 3 possibilités pour agir sur le TNF: -réduire sa production ( thalidomide, dexaméthasone ) -neutraliser le TNF alpha par des AC qui agissent sur les formes solubles et transmembranaire mTNF à la surface des lymphocytes ( infliximab etc..) mais pas sur le TNF béta ou par des récepteurs solubles (Enbrel*) -inhiber les effets du TNF par des antagonistes (pas de médicament pour l’instant)

LES ANTI-TNF REMICADE infliximab IV MC actif non répondeur corticoïdes et/ou IS MC avec fistule RCH 1X / 8 sem AC monoclonal chimérique 25% murin HUMIRA adalimubab SC RCH actif ET IS 1X/ 2 sem AC monoclonal humanisé 100% SIMPONI grolimubab Non 4 sem

LES CONTRE-INDICATIONS Les infections évolutives seront traitées avant d’induire un anti-TNF(CI temporaires) - abcès : drainage et traitement AB tuberculose latente bithérapie pendant 3 mois Hépatite chronique B à mettre sous antiviral car réactivation, VIH CI relative, pas de CI avec HCV EBV ,CMV ,VZV si maladie évolutive si vaccination par vaccins vivants atténués respecter un délai de 3 sem avant mise en route traitement (fièvre jaune ROR VZV BCG polio orale) Cancer si cancer évolutif ou récent < 5 ans Insuffisance cardiaque congestive modérée ou sévère NYHA III/IV Maladies démyélinisantes et lupus non recommandé Grossesse : cas par cas à éviter au T3 Allergie surtout avec Rémicade*

LES EFFETS SECONDAIRES les infections en particulier opportunistes Les allergies lors de l’injection rares avec les produits humanisés à 100% Des atteintes des lignées sanguines ,une élévation des enzymes hépatiques céphalées , des troubles de l’humeur douleurs au point de ponction Lésions cutanées de type psoriasis tumeurs cutanées (baso ,spino mélanome) lymphomes (lymphome T) et tumeurs solides

CHECK LIST PRE-THERAPEUTIQUE *éliminer une maladie infectieuse évolutive *Vérification de la mise à jour des vaccinations Proposer vaccination anti grippal , anti pneumococcique ,anti varicelle ou anti HBV si sérologie<0 *Rechercher une tuberculose latente IDR , thorax ,quantiféron TB *faire sérologie HBV HCV HIV EBV CMV *antécédents cardio, neuro, dermato, cancéro

QUELLES TENDANCES ACTUELLES DANS L’UTILISATION DES ANTI-TNF ? -une utilisation plus précoce pour couper le cycle infernal de l’inflammation et éviter les destructions chez une sélection de malades les plus à risque de complications : Tabac, âge jeune au diagnostic Forme compliquée d’emblée (sténose ,fistule) Localisation étendue du grêle, atteinte digestive haute atteinte rectale, lésions ano-périnéales Ulcères profonds en endoscopie

PERTE D’ACTIVITE DES ANTI -TNF L’efficacité clinique de ces molécules diminue avec le temps (13%/an pour l’IFX, 20% pour l’ADA) On peut récupérer une réponse clinique à cours terme dans 70/80% des cas par optimisation Mais cette rémission ne se maintient que dans 40% des cas La présence d’AC dirigés contre l’anti-TNF est à une perte de réponse clinique Ces AC peuvent être dosés en cas de perte de réponse mais ce dosage fait dans certains services spécialisés n’est pas encore remboursé Associé au taux sériques résiduels d’anti TNF il pourrait aider à modifier le traitement en cas de perte de réponse

QUE FAIRE EN CAS D’ECHEC DES ANTI-TNF ? Optimiser la posologie en l’augmentant Par exemple passer de 5 à 10 mg/kg de Rémicade* Augmenter la fréquence des injections Par exemple 1 injection d’Humira* / sem au lieu de 1 / 2 sem Changer d’anti-TNF Par exemple Rémicade *pour Humira* Associer des immuno-supresseurs sans augmenter les anti-TNF Par exemple associer Rémicade* et Imurel*association la plus efficace qui permet d’augmenter les taux d’infliximabémie résiduelle ou Humira*/methotrexate Changer de classe thérapeutique ? Arrivée en 2015 d’une nouvelle classe les anti adhésion

LE VEDOLIZUMAB –ENTYVIO* Agent bloquant l’intégrine alpha 4-béta 7 qui est une molécule clé permettant l’acheminement des lymphocytes circulants vers l’intestin à travers l’endothélium vasculaire intestinale Au cours des MICI le recrutement des cellules est anormalement élevé ce qui amplifie et perpétue l’inflammation Action différente des anti-TNF mais il s’agit aussi d’un AC monoclonal de type igG1 100% humanisé

ENTYVIO* AMM 2014 MC ET RCH Poussées modérées à sévères malgré un traitement conventionnel (corticoïdes, immuno -suppresseurs) et/ou anti-TNF ou impossibilité de recourir à ces faits des effets secondaires En perfusion iv S0 S2 S6 puis 1X /8SEM Précautions , CI idem anti-TNF mais probablement moins d’effets secondaires et pas d’influence sur les vaccinations car immunosupression locale et non systémique Sa place dans les MICI reste à définir

Les nouveaux traitements ont-ils modifié l’histoire naturelle de la maladie ? Une étude de plusieurs cohortes danoises 1979/1986 1987/1994 1995/2002 2003/2011 montre une diminution du recours à la chirurgie tant pour la RCH que la MC sur la décennie 2000

CONCLUSIONS Les anti-TNF ont révolutionnés la prise en charge des MICI depuis 15 ans Ils nécessitent un bilan pré-thérapeutique précis Ils sont contre-indiqués en cas d’infection active Ils n’ont pas tout réglé et leur utilisation doit être optimisée en raison d’une perte d’efficacité dans le temps L’association aux immunosuppresseurs ou combothérapie est plus efficace que la monothérapie Il est maintenant prouvé qu’ils ont diminué le recours à la chirurgie Une nouvelle classe thérapeutique les anti-adhésion sera bientôt disponible D’autres voies devront être explorées pour proposer des alternatives innovantes (stress du RE, autophagie)