Le labyrinthe de la réglementation recherche clinique Pr Philippe Wolf, président CPP Est IV

Pourquoi une réglementation en recherche clinique ?

Pour protéger les sujets de recherche Protéger quoi? Leur santé (bénéfices/risques) Leur autonomie (information, consentement) Leur vie privée et leur liberté ( traitements de données personnelles) Contre qui? Les industriels du médicament et dispositifs médicaux : $$$ Les scientifiques : gloire, $ Les malveillants qui s’intéressent à leurs données : assureurs, RH, escrocs La loi protège également les investigateurs en précisant les responsabilités et en prescrivant les assurances nécessaires.

Pour protéger les sujets de recherche: 2 lois 1) Loi 78-17 du 6 janvier 1978 modifiée Textes modifiant la loi Loi n° 88-227 du 11 mars 1988 (Journal officiel du 12 mars 1988), Loi n° 92-1336 du 16 décembre 1992 (Journal officiel du 23 décembre 1992),  Loi n° 94-548 du ler juillet 1994 (Journal officiel du 2 juillet 1994),  Loi n° 99-641 du 27 juillet 1999, (Journal officiel du 28 juillet 1999).  Loi n° 2000-321 du 12 avril 2000, (Journal officiel du 13 avril 2000).  Loi n° 2002-303 du 4 mars 2002, ( Journal officiel du 5 Mars 2002).  Loi n° 2003-239 du 18 mars 2003 (Journal officiel du 19 mars 2003). Loi n° 2004-801 du 6 août 2004 (Journal officiel du 7 août 2004) Loi n° 2006-64 du 23 janvier 2006 (Journal officiel du 24 janvier 2006) Loi n° 2009-526 du 12 mai 2009 (Journal officiel du 13 mai 2009 ) Loi n° 2011-334 du 29 mars 2011 (Journal officiel du 30 mars 2011) Ordonnance n° 2011-1012 du 24 août 2011 (Journal officiel du 26 août 2011) Loi n° 2013-907 du 11 octobre 2013 relative à la transparence de la vie publique Loi n° 2014-344 du 17 mars 2014

Loi informatique et libertés : 5 principes clés à respecter Loi informatique et libertés applicable dès lors qu’il existe un traitement automatisé ou manuel (fichier informatique ou fichier papier) contenant des informations relatives à des personnes physiques. Définit les principes à respecter lors de la collecte, du traitement et de la conservation de ces données et garantit un certain nombre de droits pour les personnes

Les principes Principe de finalité : usage déterminé et légitime Principe de pertinence des données Principe de durée limitée de conservation Principe de sécurité et confidentialité des données Principe du respect des droits des personnes Information des personnes Droits d’accès ou de rectification Droit d’opposition

La donnée de santé : utilisation très encadrée Article 8 : les données de santé sont des données sensibles dont le traitement et la collecte sont interdits ( «  il est interdit de collecter ou de traiter des données à caractère personnel qui font apparaître directement ou indirectement les origines raciales ou ethniques, les opinions politiques philosophiques ou religieuses, ou l’appartenance syndicale des personnes, ou qui sont relatives à la santé ou à la vie sexuelle de celle-ci ») Des dérogations existent : - pour les traitements nécessaires à la recherche dans le domaine de la santé : chapitre IX de la loi - pour les traitements de données de santé à des fins d’évaluation ou d’analyse des pratiques ou des activités de soins de prévention ( chapitre X)

Les recherches médicales : un cadre spécifique Levée du secret médical pour la recherche possible mais strictement encadrée Information de la personne concernée : finalité de la recherche, catégorie des données traitées, droits d’accès et de rectification, caractère facultatif de sa participation, droit d’opposition. Table de correspondance cantonnée Sécurité des données Procédure d’autorisation ( article 53) Simplifiée MR001 : déclaration de conformité En deux temps CCTIRS/CNIL

Procédures d’autorisation CNIL Procédure simplifiée : méthodologie de référence MR001 Procédure standard : Recherches qui n’entrent pas dans le champ d’application des RBM Recherches faisant apparaître l’identité complète des personnes Pharmacovigilance Recherches épidémiologiques : études de cohortes, cas-témoins, études d’usage des médicaments, pharmaco-économiques et celles qui relèvent du chapitre X de la loi informatique et libertés Étude des comportements Recherches en génétique identifiantes

2) Loi de Santé publique 2004 - Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 Titre II: recherches biomédicales Principes Généraux: 1e chapitre Définitions des recherches biomédicales Conditions de réalisation des RBM (Protection des personnes vulnérables, bénéfice / risque…) Responsabilité du promoteur (financement, assurance, indemnisation, dépôts aux autorités…) Conditions lieux de recherche

Loi de Santé publique 2004 - Loi n° 2004-806 du 9 août 2004 Chapitre II Information de la personne qui se prête à une recherche biomédicale et recueil de son consentement Importance du consentement Contenu de la note d’information Modalité de recueil du consentement (mineurs, situation d’urgence, majeur protégé)

Loi de Santé publique 2004 - Loi n° 2004-806 du 9 août 2009 Chapitre III : Comité de protection des personnes et autorité compétente Chapitre V : Dispositions particulières à certaines recherches chapitre VI : Dispositions pénales

À l’origine de la protection des personnes : « plus jamais ça… »

Code de Nürnberg 1947 première déclaration internationale sur la recherche impliquant des sujets humains

Code de Nuremberg (1947) - 10 Principes dont : “ Nécessité de soumettre les recherches entreprises sur l'homme à des contrôles préalables ” “ Le consentement volontaire du sujet humain est absolument essentiel. Le sujet doit préalablement être renseigné exactement sur la nature, la durée et le but de l'expérience, ainsi que sur les méthodes et les moyens employés, les dangers et les risques encourus.” “ Le sujet humain doit être libre, pendant l'expérience, de faire interrompre l'expérience, s'il estime avoir atteint le seuil de résistance, mentale ou physique, au delà duquel il ne peut aller. ”

1932 – 1972 - Étude de Tuskegee (Alabama) Pas d’information sur le diagnostic Pas de consentement (concept alors inexistant en droit américain) Pas le traitement pourtant disponible dès 1943 (pénicilline) Publication dans le NEJM en 1973 A l’origine du rapport Belmont ( département US Santé) Mai 1997 excuses de Bill Clinton

Le temps des déclarations internationales… non contraignantes… Déclaration d’Helsinki en 1964 L’Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d’Helsinki comme un énoncé de principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains Déclaration de Manille en 1981 La Déclaration de Manille est un projet commun de l’Organisation Mondiale de la Santé et du Conseil des organisations internationales des sciences médicales. … et des comités d’éthique divers et variés

Flou juridique en France jusqu’ en 1988 décembre 1975: un arrêté impose des essais sur volontaire sain afin de mettre au point un médicament (phase I et II) Les investigateurs de ces recherches étaient susceptibles de poursuites pénales (Art. 318 du Code Pénal : Celui qui aura occasionné à autrui une maladie ou incapacité de travail personnel, en lui administrant volontairement, de quelque manière que ce soit, des substances qui, sans être de nature à donner la mort, sont nuisibles à la santé, sera puni d'un emprisonnement d'un mois à cinq ans et d'une amende de 60 F à 15000 F ) "le texte de la proposition de loi qui est soumis aujourd'hui à votre examen répond à un triple souci. Il s'agit de mettre fin à une situation juridique paradoxale, qui, en France, n'assure pas la protection de l'individu, place le médecin dans une situation illégale et qui plus particulièrement porte préjudice à l'industrie pharmaceutique Claude Huriet devant la commission des affaires sociales du Sénat, en 1988

Les textes modifiant la loi Huriet 1988 : Loi Huriet - Sérusclat : CCPPRB 1994 : Lois de bioéthique   2001 Directive Européenne recherche clinique relative à l’application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite des essais cliniques de médicaments à usage humain 2004 : Loi relative à la bioéthique Loi relative à la politique de santé ( partie réglementaire août 2006) : CPP 2011 : Loi relative à la bioéthique 2012 : Loi relative aux recherches impliquant la personne humaine (Jardé) 2014 : Règlement Européen relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain

Avant de débuter une recherche médicale, il faut se poser deux questions Interventionnelle ou non-interventionnelle? CNIL ou pas CNIL ?

Interventionnelle ou Non interventionnelle? Interventionnel ne veut pas dire invasif Il y a une intervention liée à la recherche elle peut être importante (biopsie de foie) elle peut être minime ( simple randomisation, consultation supplémentaire, prise de sang spécifique recherche) Une recherche rétrospective est forcément non interventionnelle (attention aux études « prospectives » non déclarées comme telles et analysées rétrospectivement!)

Non interventionnelle En pratique - Typologie Recherche clinique Interventionnelle Non interventionnelle Essai non interventionnel : Etude dans le cadre duquel le ou les médicaments sont prescrits de manière habituelle conformément aux conditions fixées dans l’autorisation de mise sur le marché. L’affectation du patient à une stratégie thérapeutique donnée n’est pas fixée à l’avance par un protocole d’essai, elle relève de la pratique courante et la décision de prescrire le médicament est clairement dissociée de celle d’inclure le patient dans l’étude. Aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux patients et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies » (directive 2001/20/CE - Art. 2.c.) 28

En pratique - Typologie Recherche clinique Non interventionnelle Collections biologiques Observationnelle sur l’être humain Sur les données Observationnelle : suivi de cohorte - traitements, investigations, consultations de suivi de la pratique courante Sur les données : aucune interférence avec le soin du malade Collections biologiques : réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction des caractéristiques cliniques ou biologiques d’un ou plusieurs membres du groupe ainsi que des dérivés de ces prélèvements (loi n°2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique) 29

Recherche Biomédicale En pratique - Typologie Recherche clinique Interventionnelle Recherches Biomédicales (RBM) Recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales (Art L.1121-1) Recherche Biomédicale Soins courants Recherches visant à évaluer les soins courants : - Recherches autres que celles portant sur les médicaments, lorsque les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle mais que des modalités particulières de surveillance sont prévues par un protocole (Art L.1121-1 2°) - Recherche dont l’objectif est d’évaluer des actes, combinaisons d’actes ou stratégies médicales de prévention, de diagnostic ou de traitement qui sont dans la pratique courante (Art R1121-3) 30

En pratique Recherche clinique Interventionnelle Non interventionnelle 1 - Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé 2 - Comité d’Ethique pour la Recherche Recherche clinique Interventionnelle Non interventionnelle Recherche Biomédicale Soins courants Collections biologiques Observationnelle sur l’être humain Sur les données Si collection biologique Changement de finalité Collections (direct sang) CPP Comité de Protection des Personnes Ministère de la recherche Agence Régionale de l’Hospitalisation ANSM1 + CPP ANSM1 CPP CER2 si publication CCTIRS Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé CNIL : déclaration unitaire (demande d’autorisation) CNIL MR-001 (engagement de conformité) 31

Comité de Protection des Personnes (CPP) En pratique – Instances Comité de Protection des Personnes (CPP) Rôle (art. L 1123-7 du CSP) : aspect scientifique : il doit s'assurer de la pertinence générale des projets, de l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en œuvre, ainsi que de la qualification du ou des investigateurs. Protocole Cahier d’observation CV investigateurs aspect protection des personnes et dimension éthique : il doit veiller à ce que le participant à la recherche reçoive une information adaptée sur les risques et bénéfices de la recherche, et doit veiller aux modalités de recueil du consentement. Notice d’information Formulaire de recueil du consentement 32

En pratique – Instances Composition du CPP (art R 1123-4 du CSP) : 14 membres X 2 4 personnes qualifiées en recherche clinique (médecins, compétence en biostatistique ou épidémologie) 1 médecin généraliste 1 pharmacien hospitalier 1 infirmier 1 personne qualifiée en raison de sa compétence en éthique 1 psychologue 1 travailleur social 2 personnes qualifiées en raison de leur compétence juridique 2 représentants des associations agréées de malades et d’usagers du système de santé 33

En pratique – Instances Autorité compétente (Art L1123-12 du CSP) ANSM: Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de sante Rôle : Qualité et sécurité des produits et techniques utilisées Sécurité des personnes au regard des actes pratiqués Modalités prévues pour le suivi des personnes L’AC émet une autorisation 34

En pratique – Instances Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) CCTIRS émet un avis sur : la méthodologie la nécessité du recours à des données à caractère personnel La pertinence de ces données par rapport à l’objectif de l’étude Éclairer la CNIL 35

Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) En pratique – Instances Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) Encadre la mise en œuvre des traitements de données à caractère personnel qu’ils soient automatisés ou manuels  données à caractère personnel lorsqu’elles permettent d’identifier directement ou indirectement des personnes Notifie une autorisation 36

Procédure CNIL standard : en 2 temps CCTIRS Étude multicentrique Étude monocentrique mais sur plusieurs lieux ( Hautepierre, CTO) Chaque fois que les données personnelles circulent hors d’une zone de sécurité Le comité consultatif dispose d'un mois pour transmettre son avis au demandeur. A défaut, l'avis est réputé favorable. + CNIL La CNIL se prononce dans un délai de 2 mois à compter de la réception de la demande. Ce délai peut être renouvelé une fois. Lorsque la commission de s’est pas prononcée dans ces délais, la demande d’autorisation est réputée rejetée Non accomplissement des formalités auprès de la CNIL : 5 ans d’emprisonnement et 300 000 euros d’amende ( art. 226-16 du code pénal)

Les comités d’éthique Avis souvent demandés par les comités éditoriaux des revues pour publication Comité d’éthique des facultés médecine, pharmacie, dentaire HUS (Pr Geny) Comités d’éthique des sociétés savantes

Loi n°2012-300 du 5 mars 2012 : Loi « Jardé » Les nouveaux textes Loi n°2012-300 du 5 mars 2012 : Loi « Jardé » On ne parle plus de recherche biomédicale mais de recherche impliquant la personne humaine Un cadre unique plus harmonisé à toutes ces recherches impliquant la personne humaine Création de 3 catégories de recherches en fonction du risque et de la contrainte ajoutés par la recherche 1) Recherches interventionnelles (qui comportent des risques et des contraintes supérieurs aux risques et aux contraintes minimes)   2) Recherches interventionnelles qui comportent des risques et des contraintes minimes et ne portent pas sur des médicaments ( liste)   3) Recherches non interventionnelles 

Les nouveaux textes Un socle réglementaire commun pour toutes les catégories  de recherche :  Promoteur (les 3 catégories) Avis CPP ( les 3 catégories de recherche) ANSM autorisation ( 1e catégorie) ; copie avis CPP et résumé recherche (2e et 3e catégories) CNIL (plus de CCTIRS pour 3e catégorie)

Les nouveaux textes Les nouvelles règles du consentement: la gradation en fonction du risque Catégorie 1 : Recherches interventionnelles (à risques et contraintes supérieurs aux risques et contraintes minimes) Catégorie 2 : qui comportent des risques et des contraintes minimes Catégorie 3 : Recherches non interventionnelles Obligation d’information individuelle de la personne Consentement Libre ; Eclairé ; Recueilli par écrit  Exprès (oral ou écrit) Droit d’opposition

Les nouveaux textes Le Règlement (UE) n° 536/2014 du Parlement Européen et du Conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE a été adopté par le par le Conseil de l’UE le 16 avril 2014. Il a été publié au journal officiel de l’Union Européenne le 27 mai 2014 Entrée en vigueur du règlement européen attendue pour l’année 2016.

Les nouveaux textes Pour tout essai clinique devant être conduit dans au moins un Etat membre de l’Union européenne, un dossier de demande d’autorisation sera déposé par le promoteur sur un portail de l’Union européenne. Pour les essais menés dans plusieurs Etats membres, un dossier unique sera déposé et un Etat-membre rapporteur sera désigné

« Le médecin généraliste face à la mort" par Raluca ANICHITEI (Strasbourg)                           « Le ressenti des internes de médecine générale concernant l’acquisition des compétences du métier de médecin généraliste en fonction de la réalisation du stage obligatoire chez le praticien » par Elodie HERNANDEZ (Besançon) «  Prescription médicale d’activité physique et sportive par le médecin généraliste à Strasbourg : Evaluation des modifications des habitudes de vie chez les patients bénéficiaires du dispositif «sport-santé sur ordonnance » pendant six mois » par Lise BERARD (Strasbourg) «  Utilisation de la vidéo dans la formation à la communication des internes de médecine générale en stage de niveau I chez le praticien : étude de faisabilité en Champagne Ardenne » par Sophie ROUA (Reims) «  Biais de participation à une enquête prospective non-anonyme par questionnaire postal au domicile chez les adolescents » par Laurent HETZEL (Nancy)