LES TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES COURTS Docteur Philippe GRANIER DU Thérapeutiques Anti-Infectieuses Grenoble 02 mars 2007

Comment définir la durée d’un traitement antibiotique ? Durée nécessaire et suffisante pour obtenir la guérison complète et définitive de l’infection Largement fondée sur des données empiriques Guérison difficile à affirmer , possibilité de rechute tardive de certaines infections Exprimée le plus souvent sous la forme d’une fourchette Rarement mentionnée dans l’AMM des antibiotiques Sources : ouvrages médicaux ( PILLY , POPI , GENetPi ,… ) , Conférences de Consensus , Recommandations AFSSAPS , Conférences d’Experts

Bases théoriques de la durée d’un traitement antibiotique Critères bactériologiques Sensibilité bactérienne = connaissance nécessaire à la prescription d’une antibiothérapie probabiliste Bactéricidie - plus l’antibiotique est rapidement et puissamment bactéricide , plus il est concevable d’envisager une durée de traitement raccourcie - mais certaines conditions au sein du site infectieux peuvent altérer la bactéricidie : inoculum important , bactéries en phase stationnaire de croissance , corps étranger , végétation

Bases théoriques de la durée d’un traitement antibiotique Critères pharmacocinétiques / pharmacodynamiques Diffusion au site de l’infection  sites à problème : os , SNC , végétation , prostate Conditions physico-chimiques locales Diffusion intra-cellulaire Demi-vie  remarquablement longue pour 2 molécules - Benzathine Pénicilline - Azithromycine = pseudo-traitement court

Durée d’un traitement antibiotique TTT court TTT de durée normale TTT long < 7 jours 7 – 14 jours > 14 jours Inf. communautaires Inf. communautaires potentiellement graves : pneumonies,méningites,pyélonéphrites Infections nosocomiales Inf de sites particuliers : ostéoarticulaire , abcès , prostatite , méningites , endocardites Inf sur corps étranger Inf à B. intra-cellulaire : Brucella , Legionella , Coxiella, Mycobactéries Infections nosocomiales

Traitement antibiotique court Traitement de durée inférieure au traitement de référence Durée validée par des études cliniques Durée habituellement mentionnée dans l’AMM Difficilement envisageable dans les infections graves ou survenant sur certains terrains

Avantage des traitements antibiotiques courts Favoriser l’observance Réduire le risque d’effets secondaires Réduire l’impact sur les flores commensales Réduire le coût Favoriser l’adhésion des prescripteurs

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’observance Souvent corrélée à la durée des symptômes Multifactorielle : âge , fonctions cognitives , nombre de prises , présentation du médicament , rapport médecin-malade , ressenti du patient L’observance devrait être d’autant plus parfaite que le traitement est court

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’impact sur les flores commensales  Respect ou perturbations limitées de l’effet barrière ? Flore oro-pharyngée : - peu modifiée par les Macrolides et les Céphalosporines - modification importante et prolongée jusqu’à 20 semaines par les Pénicillines Flore digestive - C2G et C3G entraînent des modifications rapides mais transitoires de la flore digestive - traitement 5 à 10 jours : diarrhée chez 17,5 % des adultes , n’excédant pas 1 jour dans 2/3 des cas , et chez 11 % des enfants - diarrhée à Clostridium difficile et Ceftriaxone : même risque pour un traitement de 3 jours que pour un traitement plus long Khan R. J Hosp Infect 2003;54:104-8

Avantage des traitements antibiotiques courts: l’impact sur les flores commensales Influence sur le portage de bactéries pathogènes Guillemot D. JAMA 1998 ; 279 : 365-370 Augmentation du risque de portage de PRP si - Durée de traitement > 5 jours - Prise de béta-lactamine orale dans les 30 jours précédents - Sous-dosage en béta-lactamine Schrag S.J. JAMA 2001 ; 286 : 49-56 Amoxicilline 90mg/kg/j 5 jours vs 40 mg/kg/j 10 jours  Réduction significative du portage de S. pneumoniae Peni-R L’éradication du portage varie selon le couple bactérie-antibiotique et n’est , le plus souvent , que transitoire

Inconvénients des traitements antibiotiques courts Exigence d’une compliance parfaite Acceptation psychologique parfois médiocre Impact discutable sur les coûts : antibiotiques récents , conditionnements pas toujours adaptés

Traitements antibiotiques courts dans des indications validées Angines Otites moyennes aiguës Sinusites maxillaires aiguës Exacerbations infectieuses de BPCO Infections urinaires basses Diarrhées infectieuses Typhoïde Infections sexuellement transmissibles Péritonites

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées Un modèle de mauvaise observance Un traitement « de référence » long Un manque de motivation des prescripteurs - majorité d’angines virales - raréfaction du redouté RAA

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées Angines à Streptococcus pyogenes ou SGA - 25 à 40 % chez l’enfant - 10 à 25 % chez l’adulte - Résistance aux Macrolides : 16 à 31 % Bénéfices du traitement - Accélére la disparition des symptômes - Diminue la dissémination du SGA à l’entourage - Prévient le RAA Incidence 1960-1970 : 3 à 4 %0 - 1995-1998 : 0,13 à 0,17 / 105 - Réduit le risque de suppuration loco-régionale

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées Réduction du risque de RAA démontrée pour la Pénicilline G, par extension admise pour les autres antibiotiques sur la base de l’éradication du Streptocoque A Le passé ( récent )  Traitement antibiotique systématique des angines - 9 Millions d’angines par an en France - 8 Millions de traitements antibiotiques alors que 60 à 90 % des angines sont d’origine virale  Traitement de référence : la Pénicilline V pendant 10 jours - taux d’éradication du SGA insuffisant avec un traitement de 5 jours ou 7 jours - alternatives : C1G 10 jours , Macrolides 10 jours

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées Observance Traitement de 10 jours chez l’enfant J3 44 % J6 29 % J9 18 % Non observance 18 à 89 %

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005  Traitement des angines documentées à Streptocoque A = Test de diagnostic rapide positif  Ni TDR , ni traitement chez l’adulte dont le score de Mac Isaac est < 2 - fièvre > 38° : +1 - présence d’exsudat : +1 - adénopathies cervicales douloureuses : +1 - absence de toux : +1 - âge < 15 ans : +1 > 45 ans : - 1

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005  TDR négatif Un prélèvement de gorge pour mise en culture peut être réalisé dans un contexte à risque de RAA : antécédents personnels de RAA âge entre 5 et 25 ans associé à des antécédents d’épisodes multiples d’angine à SGA ou à la notion de séjours en régions d’endémie de RAA ( Afrique , DOM-TOM ) et éventuellement à certains facteurs environnementaux (conditions sociales , sanitaires et économiques , promiscuité , collectivité fermée)

Angines érythémateuses ou érythémato-pultacées RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 Les béta-lactamines sont à privilégier Traitement de référence : Amoxicilline 6 jours En cas d’allergie à la Pénicilline sans contre-indication aux Céphalosporines Cefpodoxime proxétil 5 jours Cefotiam hexétil 5 jours Cefuroxime axétil 4 jours En cas de contre-indication aux béta-lactamines Macolide ou Kétolide après prélèvement de gorge pour vérifier la sensibilité du SGA Clarithromycine 5 jours Josamycine 5 jours Azithromycine 3 jours Telithromycine 5 jours Pristinamycine au moins 8 jours ( adulte , enfant > 6 ans )

Autres indications ORL Pharyngite gonococcique  Ceftriaxone : 1 g dose unique Chancre syphilitique de l’amygdale  Benzathine Pénicilline 2,4 Millions d’Unités IM

Otite Moyenne Aiguë En première intention , chez le nourrisson de moins de 30 mois , en alternative aux traitements oraux , en cas d’impossibilité d’assurer un traitement adapté par voie orale tout particulièrement en cas d’otite moyenne aiguë suspectée d’être due au Pneumocoque dans les régions à forte prévalence de résistance du Pneumocoque à la Pénicilline  Ceftriaxone 50 mg / kg en injection unique En cas d’échec d’un traitement conventionnel probabiliste préalable de 72 heures, défini par la persistance , la réapparition ou l’aggravation de la symptomatologie ou encore l’apparition d’une otorrhée , cette situation nécessitant une documentation bactériologique par paracentèse ou prélèvement de l’otorrhée  Ceftiaxone 50 mg / kg / jour pendant 3 jours

Sinusite maxillaire aiguë RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005

Sinusite maxillaire aiguë RECOMMANDATIONS AFSSAPS 2005 Durée de référence : 7 à 10 jours Traitement court Cefotiam hexétil 200 mg x 2 5 jours Cefpodoxime proxétil 200 mg x 2 5 jours Cefuroxime axétil 250 mg x 2 5 jours Pristinamycine 1 g x 2 4 jours Telithromycine 800 mg x 1 5 jours

Classification de la BPCO par stades de gravité

Exacerbation infectieuse de BPCO Exacerbation = aggravation de l’état inflammatoire bronchique Exacerbation d’origine infectieuse dans 42 à 62 % des cas : bactérienne (30 à 52 %) , virale (14 à 64 %)  Bactéries en cause - Streptococcus pneumoniae - Haemophilus influenzae - Moraxella catarrhalis - Staphylococcus aureus - Pseudomonas aeruginosa - Entérobactéries : Klebsiella pneumoniae

Infection urinaire basse Indications de traitement court Femme < 65 ans Pas de douleurs lombaires et/ou abdominales Pas de fièvre Absence d’uropathie ou de néphropathie Absence d’endoscopie ou d’intervention urologique récente ( < 3 mois ) Absence d’immuno-dépression , de diabète , de grossesse , d’insuffisance rénale

Infection urinaire basse Modalités de traitement court Antibiotiques à élimination urinaire prolongée Monodose Fosfomycine-trométamol ( URIDOZ , MONURIL ) 3 g Ofloxacine ( MONOFLOCET ) 400 mg Ciprofloxacine ( UNIFLOX ) 500 mg TMP/SMX ( BACTRIM ) 3 cp Traitement de 3 jours Loméfloxacine ( LOGIFLOX ) Norfloxacine ( NOROXINE )

Infection urinaire basse Durée des symptômes avec un traitement court 276 femmes avec une cystite Traitées par Ciprofloxacine 500 mg / j pendant 3 jours Auto-évaluation de 7 symptômes côtés de 0 à 3 , toutes les 3 heures sauf la nuit pendant 24 heures , puis toutes les 8 heures pendant 120 heures Résolution de tous les symptômes - 22 % à 24 h - 45 % à 48 h - 63 % à 72 h - 85 % à J6 - 96 % entre J8 et J14 Klimberg I. Curr.Med.Opin. 2005;21:1241-50

Diarrhées infectieuses Objectifs de l’antibiothérapie - réduire la durée des symptômes - réduire l’excrétion de la bactérie pathogène  Shigella , Vibrio cholerae Limites de l’antibiothérapie - allongement de la durée du portage : Salmonella et Amoxicilline ou TMP/SMX - femme enceinte , enfant - voie d’administration ( vomissements ) - augmentation de la résistance aux Fluoroquinolones - risque bactériémique sur certains terrains

Diarrhées infectieuses Diarrhée des voyageurs ( turista ) Traitement de 3 jours ou prise unique d’une Fluoroquinolone : Ofloxacine 400 mg ou Norfloxacine 800 mg ou Ciprofloxacine 500 mg à 1 g Azithromycine 1g en prise unique  traitement de réserve chez certains voyageurs Choléra Doxycycline ou Fluoroquinolone 3 jours Azithromycine 1 g en prise unique Shigellose Fluoroquinolone 5 jours Azithromycine 3 jours

Diarrhées infectieuses Shigellose à Shigella sonnei ( AFSSAPS – 2004 ) Chez l’enfant - forme peu sévère : Azithromycine per os 20 mg/kg/j en 1 prise unique journalière sans dépasser 500 mg , pendant 3 jours - forme sévère ou intolérance digestive : Ceftriaxone IM 50 mg/kg/j en 1 seule injection quotidienne sans dépasser 2 g/j , pendant 3 jours - échec des traitements précédents : Ciprofloxacine per os 10 à 15 mg/kg/j sans dépasser la posologie adulte ( 500 à 750 mg x 2 ) , pendant 3 jours Chez l’adulte - en traitement de première intention : Ciprofloxacine per os 500 à 750 mg x 2 ou Ofloxacine per os 200 mg x 2 , pendant 3 jours - en cas d’intolérance digestive ou d’échec de traitement par Fq : Ceftriaxone 1 à 2 g/j en 1 seule injection , pendant 3 jours

Diarrhées infectieuses Salmonellose  Indications d’antibiothérapie - diarrhée profuse ou très fébrile - âge < 3 mois ou > 65 ans - déficit immunitaire - drépanocytose - prothèse cardio-vasculaire ou ostéo-articulaire  Modalités d’antibiothérapie - Fluoroquinolone 5 jours - Azithromycine 5 jours - Ceftriaxone 5 jours IDSA : 14 jours de traitement chez les immunodéprimés

Typhoïde Fluoroquinolone  7 jours ( 5 – 10 ) Ceftriaxone 75 mg / kg / j ( < 4 g / j )  5 jours Azithromycine 10 mg / kg / j  5 à 7 jours Mais Bhutta Z.A. Antimic Agents Chemoth 2000;44:490-2 Salmonella typhi résistant Ampicilline , Chloramphénicol et TMP/SMX Ceftriaxone 65 mg/kg/j 7 j vs 14 j 29 enfants traités 7 j  14 % de rechute 28 enfants traités 14 j  aucune rechute

Infections Sexuellement Transmissibles Syphilis Syphilis primaire , secondaire , latente précoce  Benzathine Pénicilline 2,4 Millions d’Unités IM dose unique Alternative en cas d’allergie à la Pénicilline : Doxycycline 200 mg/j 14 j Alternative à éviter : Azithromycine  pas d’AMM en France , résistance aux macrolides décrite aux USA Chancre mou ( Haemophilus ducreyi ) Ciprofloxacine 500 mg x 2 3 jours Azithromycine 1 g dose unique Ceftriaxone 500 mg IM 1 à 3 jours

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Gonococcie

Infections Sexuellement Transmissibles Urétrites / Cervico-vaginites Recommandations AFSSAPS 2005 Traitement anti-gonococcique - première intention : Ceftriaxone 250 à 500 mg en une seule injection intra-musculaire ou intra-veineuse - seconde intention : Cefixime 400 mg en une prise orale unique En cas de contre-indication aux béta-lactamines - Spectinomycine 2 g en une seule injection intra-musculaire - sous contrôle bactériologique : Ciprofloxacine 500 mg en une prise orale unique Associé au traitement anti-Chlamydia - Azithromycine 1 g en monodose - ou Doxycycline 200 mg / j en deux prises pendant 7 jours

Péritonites Conférence de consensus SFAR 2001 Plaie pénétrante abdominale avec ouverture du tube digestif , opérée dans les 12 heures suivant le traumanisme : 24 heures ( grade A ) Péritonite localisée , ulcère gastrique ou duodénal perforé : 48 heures ( grade A ) Périnonite non stercorale opérée rapidement : 5 jours ( grade D )

Traitements antibiotiques courts dans des indications non validées Méningite à Méningocoque Pneumonie communautaire

Méningite à Méningocoque Conférence de consensus «  Méningites purulentes communautaires » 1996 : durée non précisée POPI 2007 : durée non précisée ANTIBIOGARDE : durée non précisée PILLY 2006 : 7 jours MANDELL   « Principle and Practice of Infectious Diseases »      6e Edition 2005 : 7 jours IDSA Guidelines 2004 : 7 jours OMS 2005 : Ceftriaxone 2 à 5 injections

Méningite à Méningocoque Traitements courts chez l’enfant dans les pays en voie de développement : études historiques 1 injection IM de CHLORAMPHENICOL en suspension huileuse 2e dose 48 heures plus tard en cas d’amélioration insuffisante Rey M. Med Mal Inf 1976;4:120-4 Dose unique de CEFTRIAXONE Cadoz M. Patho Biol 1982;30:523-5 CHLORAMPHENICOL 2 injections à 48 heures d’intervalle vs AMPICILLINE IV 7 jours : résultats cliniques identiques , stérilisation du LCR à 48 heures plus fréquente dans le groupe Ampicilline Pecoul B. Lancet 1991;338:862-6

Méningite à Méningocoque Traitements courts chez l’enfant CEFTRIAXONE  4 jours = 7 jours chez les enfants ayant une amélioration initiale rapide Roine I. Pediatr Infect Dis J 2000;19:219-22 CEFTRIAXONE ( 100 mg/kg max 4 g ) vs CHLORAMPHENICOL en suspension huileuse ( 100 mg/kg , max 3g ) dose unique 2e dose après 24 à 48 h en cas d’échec clinique Etude randomisée sans double aveugle de non infériorité  9 % d’échec à 72 heures dans chaque groupe en intention de traiter Nathan N. Lancet 2005;366:308-13

Méningite à Méningocoque Etudes ouvertes chez l’adulte PENICILLINE G 4 jours : 92 % guérison , 8 % séquelles minimes Viladrich P.F. Arch Int Med 1986;146:2380-2 PENICILLINE G 12 Millions d’unités / j 3 jours : 9 patients ont reçu un autre antibiotique au cours des 24 premières heures , 5 décès dont 4 pendant le traitement / purpura fulminans Ellis-Pegler R. CID 2003;37:658-62 CEFTRIAXONE 5 jours : 20 patients dont 11 adultes , 8 confus ou obnubilés , tous guéris sans séquelles Auvergnat J.C. Patho Biol 1988;36:735-7 CEFTRIAXONE 50 mg / kg / j max 4 g / j 4 jours : 34 patients , 30 guérisons dont 3 avec séquelles , 4 décès / 3 chocs septiques , 1 œdème cérébral Callebos C. CID 1995;20:1164-8

Pneumonie communautaire Peut-on réduire la durée du traitement ? Guidelines IDSA 2000 : arrêt de l’antibiothérapie après 72 heures d’apyrexie Délai d’apyrexie  3 jours ( température < 37°2 ) Halm E.A. JAMA 1998;279:1452-7  30 heures (17 à 68 h) pour température < 37°8 , 2 fois consécutives , sans antipyrétique Stralin K. CID 2004;38:766-7

Pneumonies communautaires Dunbar L.M. CID 2003;37:752-60

Pneumonies communautaires Dunbar L.M. CID 2003;37:752-60 MICROBIOLOGIE 158 bactéries pathogènes identifiées Streptococcus pneumoniae : 42 dont 14 avec hémocultures positives Mycoplasma pneumoniae : 79 Legionella pneumophila : 14 dont 11 dans le groupe LEVO 750 mg

Pneumonies communautaires Dunbar L.M. CID 2003;37:752-60 LEVOFLOXACINE 750 mg / j - 5 jours 500 mg / j - 10 jours Succès clinique 92,4 % 91,1 % Eradication microbiologique 93,2 % Fine I - II 93,4 % 96,2 % Fine III 89,8 % 86,3 % Fine IV 92,6 % 84,4 % Fine V _ 66,7 %

Traitements antibiotiques raccourcis Endocardite infectieuse Pneumonie nosocomiale

Endocardite infectieuse De la nécessité ( injections IM douloureuses)….. Hunter T.H. , Paterson P.Y. 1956 - Hamburger 1968 Pénicilline + Streptomycine 15 jours 4 % d’échecs ……. à la démonstration Wilson W.R. 1995 - BSAC 1998 Francioli P. 1995 - Sexton D.J. 1998 Penicilline G ou Ceftriaxone + Netilmicine ou Gentamicine pendant 2 semaines

Endocardite infectieuse Traitement de 2 semaines si les 3 conditions suivantes sont réunies Streptocoque de sensibilité normale à la Pénicilline : CMI < 0,1 mg / l Valve native Absence de complication

Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults A Randomized Trial Jean Chastre, MD; Michel Wolff, MD; Jean-Yves Fagon, MD; Sylvie Chevret, MD; Franck Thomas, MD; Delphine Wermert, MD; Eva Clementi, MD; Jesus Gonzalez, MD; Dominique Jusserand, MD; Pierre Asfar, MD; Dominique Perrin, MD; Fabienne Fieux, MD; Sylvie Aubas, MD; for the PneumA Trial Group JAMA. 2003;290:2588-2598.

Pré-requis : antibiothérapie probabiliste adaptée Comparison of 8 vs 15 Days of Antibiotic Therapy for Ventilator-Associated Pneumonia in Adults A Randomized Trial Jean Chastre, MD; Michel Wolff, MD; Jean-Yves Fagon, MD; Sylvie Chevret, MD; Franck Thomas, MD; Delphine Wermert, MD; Eva Clementi, MD; Jesus Gonzalez, MD; Dominique Jusserand, MD; Pierre Asfar, MD; Dominique Perrin, MD; Fabienne Fieux, MD; Sylvie Aubas, MD; for the PneumA Trial Group JAMA. 2003;290:2588-2598. Survenue d’une 2e pneumonie nosocomiale : 28,9 % vs 26 % 2e pneumonie par un germe multi-résistant : 42% vs 62 % p = 0,03 Mais en cas d’infection par un BGN non fermentant , risque de récurrence plus élevé : 40 % vs 25 % Pré-requis : antibiothérapie probabiliste adaptée

Conclusion Il est recommandé de prescrire un traitement antibiotique court dans les indications validées , en particulier par l’AMM Les études portant sur le raccourcissement des traitements antibiotiques longs doivent être encouragées : spondylodiscite , infection ostéo-articulaire sur prothèse ,… La réduction des antibiothérapies inutiles doit rester un objectif prioritaire , non seulement en ville , mais aussi à l’hôpital