LADYBUG Symposium des Neurosciences Vendredi 4 octobre 2013 Isaure Arnaud

Mademoiselle G. 23 ans Origine italienne ATCD: angines à répétition dans l'enfance Kyste ovaire gauche avec ablation en mai 2011 anapath: kyste dermoide ou tératome mature Tabagisme actif, surpoids (perte de 20kg récente volontaire: 105 à 85kg) Ttt: COP Travail: aide préparatrice en commande

Histoire de la maladie Hospitalisée en mai en ORL au CH de Lens pour angine résistante avec polyadénopathie cervicale avec sd fébrile et AEG Bio: MNI test positif et cytolyse hépatique majeure, sérologie EBV: profil d'immunité ancienne Echographie hépatique: nodule hépatique hyperechogène segment IV

Histoire de la maladie (suite) Ttt au ch lens: ATB par Rocephine et Flagyl Corticothérapie générale Amélioration lente: TDM cervicak: absence de collection profonde Retour à domicile 15 j plus tard avec solupred 60 mg et bains de bouche

Histoire de la maladie Survenue crise tonicoclonique généralisée au domicile le lendemain de la sortie Transfert CH bethune Récidive crise aux urgences Examen clinique: persistance angine et fièvre, somnolence TDM cérébral non injecté: aspect ethmoidite et ADP cervicales non abcédées

Histoire de la maladie Ponction lombaire: hyperprotéinorachie à 2.43 g/l, hypoglycorachie à 0.42 sans glycémie concomittante, 55 éléments dont 98% de lymphocytes, 355 GR/mm3, ED neg, PCR HSV et VZV neg, pas de cellules anormales Hemocultures stériles Bio: hyperleucocytose à 13000, hyponatrémie 132, bilirubine 13 cytolyse hépatique 2N, cholestase 2N, CRP 7 , PCT neg Début Aciclovir, amox, genta et ceftriaxone

Transfert au CHR Examen clinique: Fièvre 38,5 Pas de purpura, angine bilatérale, voix nasonnée vigilante, orientée, ralentie, amnésie antéro et rétrograde, pas de troubles phasiques pas de raideur de nuque, PC normales, pas de déficit sensitivomoteur ROT faibles symétriques, pas de sd cerebelleux

IRM cérébrale Anomalies supratentorielles hippocampiques bilatérales hypersignal B1000 et remaniement hemorragique avec PDC bilatérale Anomalies jonction SBSG temporopolaire et temporale interne droite, occipitale d, frontale bilatérales et insulaire G en hypersignal Flair, sans PCD avec transformation hemorragique Sinus veineux perméables

IRM cérébrale

IRM cérébrale

IRM cérébrale

IRM cérébrale

IRM cérébrale

IRM cérébrale

Traitement Arret ceftriaxone et gentamicine et amoxicilline Intro claforan 300 mg/kg apres bolus 50 Poursuite zovirax Début keppra et urbanyl

Examens complémentaires EEG: rares anomalies centrotemporales gauches type onde theta aigue/Activité de fond normale PL de controle: liquide clair GR 66/mm3 152 éléments 54%lymphocytes, 26% PNN, 20% macrophages, pas de cellule atypique, glycorachie normale 0.48 pr glycémie 0.93 lactates 2.5 mmol/L, protéinorachie 1.29, PCR EBV: 60100 copies/ml BGSA: infiltrat grade 2

Suite PEC Arret claforan et zovirax Patiente reste ralentie, désorientée, amnésie antérograde, rot vifs MS Otite séromuqueuse à droite suspecte Amygdale gauche suspecte car indolore TDM cervicofacial injecté: hypertrophie amygadales et vegetations adénoides sans collection. Epaississement en cadre sinus maxillaire gauche, comblement partie cellules ethmoidales, aspect infiltré cavum à D

TDM cervicofacial

Amygdalectomie et adenoidectomie Lymphoprolifération polymorhpe EBV avec plasmocytose polytypique Etude de clonalité en cours

TDM TAP TDM abdominopelvien:Formation liquidienne rétro utérine 4 cm de diamètre TDM thoracique:Infiltrats en verre dépoli et condensation parenchymateuse S droit et gauche, epaississement parois bronchiques pyramide basale droite, micronodules eparses

TDM thoracique

Fibroscopie bronchique avec LBA Liquide riche en PNN à 63% Inflammation bronchique diffuse ED négatif, présence de leucocytes tres nombreux avec macrophages alvéolaires Examen myco neg /Culture sterile, pas de pneumocystis ou aspergillose PCR cmv, hsv, vzv, vrs et hhv6 neg PCR EBV + 2OOOO copies/ml

Echographie pelvienne Formation kystique ovarienne gauche évoquant en premiere intention endometriome IRM pelvienne confirmant endométriome

Suite examens TEP scan: Pas d'hyperfixation suspecte IRM cérébrale de contrôle 12 j plus tard: régression spontanée sans corticothérapie hypersignaux flair bifrontaux, temporopalaires et temporal interne droit et insulaire gauche Persistance signal flair hippocampes predom G avec transfo hemorragique, Pdc insulaire gauche IRM médullaire: normale

IRM cérébrale de controle

Traitement Début corticothérapie par 3 j de bolus de Solumedrol 1g par j puis relai par cortancyl P0 75 mg/j

Complications Gale traitée par ivermectine et ascabiol Eruption maculopapuleuse prurigineuse tronc et membres: possible toxidermie au keppra d'ou relai par trileptal ou rash à EBV devant prise amox (rappel: 90% de survenue) Biopsie cutanée: infiltrat périvasculaire lymphocytaire: virose, toxidermie ou eczema Troubles mnésiques persistants et sd cerebelleux statique

Suite IRM cérébrale de contrôle post corticoides (5j apres): globale régression hypersignaux flair et PDC stigmates de remaniements hemorragiques PL de contrôle avant corticoide: 14 éléments et 9 GR/mm3, glycorachie normale protéinorachie 0,64 PCR EBV 60 100 copies/mL

En faveur cause infectieuse Sérologie VHA,VHE, oreillons, rubéole,rougeole: infection ancienne Serologies VHC, VIH, CMV, virus grippaux,borrelia,adenovirus,enterovirus, erlichia neg et ag P24 neg protection pr VHB Hemocultures steriles MNI test + Sérologie EBV négative PCR EBV sang: 7300 copies/ml

En faveur collagénose ECA 75 puis 98 EPS: hypoalbuminémie hypergammaglobulinémie diffuse 23,6 g/L Immunofixation N Protéinurie 0,56 G/L et chaines légères polyclonales, protéinurie bence jones neg FR + taux elevés, Ac anti CCP neg, AAN + vimentine fluorescence cytoplasmique 1/80 ANCA neg, complément N Pas d'anticoagulant de type lupique, Ac anti tissus, mtc, estomac, TPO et Thyroglobulines neg Ac anti muscles lisses + 1:40 NS Vs 27, ferritinémie 607, bilan martial N

En faveur tumeur ou lymphome Lymphocytes de type hyperbasophiles à 1,3% et 0,7% Anémie 11g/L normocytaire normochrome arégénérative B2mg 3,3 mg/L Chaines legeres libres K et L augmentées Immunophénotypage: lymphopénie B, rapport CD4/CD8 inversé, pas d'anomalie de repartition dans LCR Isoelectrofocalisation LCR: hypergammaglobulinorachie 140 mg/L, pas de bande surnuméraire HLA B5 neg

En faveur encéphalite limbique Anticorps antineuronaux neg Anticorps NMDA antiCASPR 2 et Lgi1 neg dans LCR

Evolution Bilan neuropsychologique à la sortie de l’hospitalisation: persistance troubles mnesiques modérés (rappel libre d'info verbales) et ralentissement psychomoteur Revu en consultation en septembre: développement d’un TOC et désorientation spatiale soit perte d’autonomie sévère

Au total Primoinfection à EBV avec localisation neuroméningée, pulmonaire et hépatique d'evolution favorable

Mise au point Encéphalites (SPILF 2006) U n premier niveau de recherche étiologique reposant sur la fréquence ou l’urgence thérapeutique doit être immédiatement mis en oeuvre • examen bactériologique standard du LCR • sérologie VIH rapide • PCR LCR HSV 1 et 2. Afin d’éliminer avec certitude une encéphalite à HSV, en cas de négativité de la première PCR, il faut en réaliser une deuxième au 4° jour au plus tard après le début des symptômes. (7) • PCR LCR VZV (9) • PCR LCR Mycoplasma pneumoniae (complétée par des sérologies à J0 et J15) (9, 10, 11)

2eme niveau de recherche En cas de négativité du premier niveau (en particulier HSV selon les spécifications ci-dessus), sur le LCR prélevé à l’occasion de la deuxième PL destinée à éliminer définitivement HSV : • PCR LCR pour o entérovirus o CMV, o EBV, o adenovirus, o HHV6 (12, 13) o Chlamydia sp o Borrelia, o Coxiella, o Bartonella o Listeria (14) • Sérologie LCR ou sérum TBE (15, 16) • Mise en culture pour BK

3ème niveau de recherche Il convient de conserver un échantillon du deuxième LCR afin de réaliser le troisième niveau diagnostic si les hypothèses précédentes s’avèrent négatives • Rickettsies • Influenza A et B (6, 17, 18, 19) • Tropheryma • Ehrlichia • Parainfluenzae • Rougeole (20) • Rubéole (20) • Oreillons

Et… De même • en cas de voyage en zone endémique, en troisième ligne : PCR Nipah/Hendra, encéphalite japonaise (21), dengue, arbovirus rares selon les régions visitées (25) ou si connaissance d’une épidémie sur le lieu de séjour (26, 27) • en cas de suspicion de MST : syphilis, PCR VIH • en cas de décès ou en cas de contact avec chauve souris : rage (28) Un dossier diagnostic d’une encéphalite ne peut être clos qu’à la fin de ces explorations

Infections à EBV physiopathologie EBV: famille Herpesviridae MNI= forme clinique symptomatique de la PI Virus reste ensuite latent dans Ly B mémoires 95% adultes porteurs Ac anti EBV, 20-30% excréteurs asymptomatiques Cofacteur lymphomes de Burkitt, carcinome NP, certains lymphomes B T et NK, mld Hodgkin Transmission salivaire +++, sanguine ou sexuelle (exceptionnelle)

Primoinfection EBV Enfance: tres souvent inapparente. Pic de fqce chez ado et adulte jeune le + svt sympto Pas de récurrence symptomatique chez immunocompétents Chez ID, récurrences sympto ou asympto Durée incubation 30-50j

Forme typique MNI Débute par asthénie imp et fièvre modérée 38 Puis angine (pseudomembraneuse parfois erythematopultacee bilatérale assoc oedeme luette et purpura petechial voile) Liée à réponse immunitaire intense (Ly T CD8+) Examen clinique: ADP cervicales, SMG 50%, exanthème maculeux ou maculopapuleux spontané tronc racine membres 5-10% Prise aminopenicilline 90% (pas d'allergie vraie) Evolution: guérison spontanée en 3-4sem avec phase asthénie prolongée

Autres formes cliniques - Hépatite biologique parfois ictérique fqte - Rupture spontanée de rate classique rare - Anomalies hémato: anémie hémolytique coombs +, purpura thrombopénique, cryoglobulinémie, sd activation macrophagique - Att neuro: encéphalite, PRN (sd guillain barré), sd cerebelleux, PF, méningite lymphocytaire - myocardite, péricardite, pleurésie

Arguments diagnostic NFP: - sd mononucléosique (grands ly hyperbasophiles T CD8+ cytotoxiques) pt apparaître de facon retardée, à rechercher par frottis (dg différentiel: PI à CMV, HIV, toxoplamose) - neutropénie parfois et thrombopénie 50% Bilan hépatique: cytolyse (transaminases 3-4N) 90%, cholestase rare

Sérologie EBV La plus sensible et la plus spécifique mais la plus couteuse Dg par présence IgM anti vca(ag capside virale) persistant 3-4 sem et absence IgG anti VCA et IgG anti EBNA AntiEBNA apparaissent au cours convalescence IgG anti vca et anti EBNA persisteront toute la vie

MNI test Test d'agglutination rapide à la recherche Igm agglutinant hématies hétérologues Sensibilité 50 à 85% PCR: quantification de l'ADN en temps réel sur sang total utile en cas de doute sérologique et surtout suivi immunodéprimés

Traitement Curatif: symptomatique Si manifestations sévères (dysphagie imp) ou complications (anémie hemolytique ou att neuro, cardiaque): corticothérapie à la posologie de 1 à 1,5 mg/kg/j pdt 10j avec décroissance progressive pr eviter phenomene de rebond Pas de ttt préventif

Encéphalite à EBV Rares cas décrits dans la littérature 2,3%-6% des encéphalites, décrite exclusivement dans la MNI et surtout chez des enfants, pronostic variable: récupération totale jusqu'au décès Pléiocytose et hyperprotéinorachie typiques Souvent au moins 500 copies/mL ou + EEG montre souvent un ralentissement diffus Imagerie cérébrale le + souvent anormale montrant hypersignal T2 affectant la SG - 1 article norvégien: 2 cas de 17 et 22 ans, l'un ayant survécu avec complications cérébrales, l'autre décédé Même description clinique: trouble de la mémoire, changement personnalité, trouble vigilance, crises d'épilepsie, Imagerie: atteinte des ganglions de la base et structures limbiques

Encéphalite à EBV - article italien: un cas d'un jeune adulte immunocompétent: forme aigue fatale d'une encephalite hémorragique nécrosante comme seule manifestation de l'infection à EBV. PCR EBV +, Serologie pas d'IgM, seroconversion d'IgG et présence IgG anti VCA. Ttt par aciclovir sans effet - article japonais: jeune de 20 ans encephalite hemorragique après une semaine de fièvre, diarrhée, cephalée et confusion. IRM T2: hypersignal focal lobe temporal droit puis progression de la lésion avec transfo hémorragique partielle, oedème et déviation ligne médiane sévère , ttt chir par drainage ventriculaire externe

Encéphalite à EBV - Revue littérature sur 100 cas: atteinte cervelet et ganglions de la base sont les + fréquentes après l'atteinte hemisphérique. L'atteinte isolée de la substance grise ou blanche hémisphérique serait associée à une meilleure récupération. L'atteinte thalamique est associée dans plus de 50% des cas avec des séquelles. Le plus fort taux de mortalité est liée à l'atteinte du TC.

Infections SNC par EBV Article japonais: 10 patients, âge moyen 36 ans (20-79) avec comme formes neurologiques: encephalite aigue (4), ataxie cerebelleuse aigue (1), encephalomyelite disséminée aigue (2), myelite (1) et méningite (2) Mais PCR-LCR+ pr les méningites, 1 avec encephalomyelite et 1 patient avec encephalite associée à une inf chronique à EBV

Traitement encéphalite à EBV Article anglais: femme de 19 ans avec encéphalite sévère et HTIC nécessitant craniectomie décompressive (bifrontale) Sérologie, biopsie MO et PCR sanguine et LCR confirmant dg de PI Traitée initialement par corticoides (1 mois) et aciclovir (3 sem) 6 j de fièvre, céphalée, vomissement et douleurs abdo puis confusion et trouble vigilance et crise généralisée, TDMc et IRMc N initialement puis cytolyse hépatique et anémie, lymphocytes atypiques,hépatosplénomégalie, eruption maculeuse suite à intro amox puis hemiparésie révelant à l'IRM lésion ischémique splenium corps calleux

Suite traitement Article francais lillois 2012: adolescent de 15 ans immunocompétent: fièvre, céphlée, rash morbilliforme suivant 2 sem d'asthénie progresive et anorexie, ADP. Bio: lymphocytes atypiques 20%, cytolyse hépatique, serologie EBV +, PCR EBV serum +, 36h + tard, aggravation avec confusion, discours incohérent, retention urinaire, EEG: ralentissement diffus, IRMc asymétrique hypersignal flair lobe frontal D et lobes temporaux, PL 3 éléments, hyperprot 0,69 PCR LCR EBV+ ttt par corticoides. Puis coma, EEG: souffrance imp avec ralentissement diffus prédom à Droite et pointes focales pseudopériodiques frontales gauches

Traitement Article lillois 2012: 2eme IRM: hypersignal flair noyau caudé et lenticulaire, thalamus droit, et discretement TC. Restriction de diffusion insulaire et aires temporales Corticoides bolus IV pdt 3 j avec amélioration clinique permettant extubation, developpement sd tetrapyramidal et extrapyramidal, dl neuropathique, troubles du comportement intermittent avec violents accès de colère

Bibliographie - E.Pilly 23eme édition 2012 - Doja A, Bitnun A, Ford Jones EL, Richardson S, Tellier R, Petric M, et al. Pediatric Epstein- Barr virus-associated encephalitis:10-year review. J Child Neurol 2006;21:384-91 - Plentz A, Jilg W, Kochanowski B, Knoll A. Detection of herpesvirus DNA in cerebrospinal fluid and correlation with clinical symptoms. Infection 2008;36:158-62