Évolution des Critères Diagnostiques de la SEP A. AL KHEDR Service de Neurologie C.H.U. d’Amiens Juin 2004

Diagnostic Quelle maladie diagnostiquer ? Comment porter le diagnostic ? (les critères) Comment porter le diagnostic ? (le bilan) Quels diagnostics différentiels ? Quand faire le diagnostic ? (le + tôt possible) et pourquoi ? Quelle forme clinique ? Intérêt d’identifier la forme ? Quel pattern pathologique ? Le diagnostic génétique ? Comment l’annoncer ?

LA SCLEROSE EN PLAQUES Définition (1) C’est une maladie inflammatoire mais également dégénérative, qui atteint la myéline mais aussi les axones; Elle associe 2 types de manifestations : - les poussées (témoins de l’inflammation), - et la progression du handicap (témoin de la dégénérescence axonale); Cette maladie chronique affecte l’adulte jeune (un début avant 15 ans ou > 60 ans est rare). Cette maladie démyélinisante multiloculaire intéresse la substance blanche du SNC. Les signes d’atteinte du SNP ou corticaux sont exceptionnels et doivent être considérés comme des atypies. Pas d’atteinte viscérale, ni de syndrome inflammatoire systémique.

LA SCLEROSE EN PLAQUES Définition (2) C ’est une maladie hétérogène, avec des variations inter et intra individuelles en ce qui concerne les manifestations cliniques et l’évolution. La maladie se manifeste par : - des symptômes physiques (les poussées et la progression du handicap), - l’inflammation du SNC, - l’atrophie cérébrale - et le dysfonctionnement cognitif. Il n’y a pas de marqueur biologique ni de test diagnostic spécifique; Le diagnostic repose donc sur des critères de probabilité, fondés sur l’analyse des caractéristiques cliniques et paracliniques.

Symptômes et signes initiaux de le sclérose en plaques Fréquents : * Faiblesse d’un ou de plusieurs membres (40%) * NORB (22%) * Paresthésies (21%) * Diplopie (12%) Moins fréquents (< ou = 5%) * Vertige * Troubles sphinctériens * Signe de Lhermitte * Névralgie du trijumeau * Symptômes paroxystiques * Dysarthrie * Ataxie Rares (au début) * Douleurs * Troubles sexuels * Troubles cognitifs * Mouvements anormaux 30 à 55% des patients sont poly-symptomatiques dès le début

Les Nouveaux Critères En juillet 2000, un comité international d’experts s’est réuni à l’initiative de McDonald pour définir de nouveaux critères diagnostics de la SEP : - Simples, - Utilisables par les neurologues traitants, - Adaptés aux essais thérapeutiques avec 1 diagnostic +homogène - Intégrant les connaissances acquises au cours des 20 dernières années sur l’utilisation de l’IRM dans la SEP, - Accordant une plus grande place à l’IRM médullaire, - Réaffirmant l’importance du LCR (Isoélectrofocalisation) - Permettant un diagnostic plus précoce, en cas de CIS - Offrant la possibilité de traiter dès le 1er épisode neurologique, - Incluant une véritable définition et un schéma diagnostique pour les formes PPMS.

Les Nouveaux Critères (2) La classification de Poser [1983] (5 niveaux de certitude pour le diagnostic) est remplacée depuis 2001 par la classification de Mc Donald : - Soit SEP définie : si critères remplis, - Soit SEP possible tant qu’ils ne le sont pas, - Soit pas de SEP. Ainsi, ont été abandonnées : - Les formes probables - Les formes définies uniquement à l’aide des examens complémentaires.

Les Quatre Piliers du Diagnostic Toutes les classifications diagnostiques de la SEP, depuis Schumacher (1965), reposent sur 4 notions : Dissémination des événements dans le temps Dissémination des lésions dans l’espace Inflammation limitée au SNC Absence de meilleure explication pour les anomalies cliniques et paracliniques.

Définition d’une poussée : - c’est l’apparition de nouveaux symptômes, - la réapparition d’anciens symptômes, - ou l’aggravation de symptômes préexistants, - de manière subaiguë en quelques heures à quelques jours, - suivie d’une phase de plateau, puis d’une récupération + ou - complète, - les symptômes doivent durer au moins 24 heures. *Le début de 2 poussées successives doit être séparé d’au moins 30 jours Des symptômes apparaissant dans les 30 jours font partie de la même poussée. *L’aggravation des symptômes contemporaine d’une hyperthermie, ou d’une fatigue isolée, n’est pas considérée comme une poussée.

Dissémination des événements dans le temps Avant : * Au moins 2 épisodes distincts qui caractérisent l’histoire de la maladie; * Soit vraiment 2 poussées ou 1 poussée suivie de la phase progressive; * Ou même une forme progressive d’emblée avec ensuite une poussée surajoutée; * Dans la nouvelle classification de McDonald apparaissent 2 nouveaux critères de dissémination dans le temps : Une progression continue des symptômes sur au moins 1 an; L’apparition de nouvelles lésions sur des IRM successives.

Critères IRM de dissémination dans le temps

Dissémination des événements dans l’espace Avant : Au moins deux lésions distinctes du SNC sont nécessaires : - soit cliniquement : (par exemple NORB et signes de souffrance encéphalique ou médullaire) - soit avec l’aide des PE surtout PEV. Plus récemment : L’IRM qui montraient les anomalies de la substance blanche, avec une grande sensibilité mais sans spécificité, est dotée de nouveaux critères (Barkhof), pour définir ce qui est hautement évocateur de SEP, avec augmentation de la sensibilité et de la spécificité.

Critères IRM de dissémination dans l'espace

Inflammation limitée au SNC * Synthèse intrathécale d’Ig et inflammation du LCR se reflétant par : - Élévation de l’index d’IgG ( > 0.7) - Et / ou une distribution oligoclonale des IgG par isoélectrofocalisation (spécificité : 90%). * La pléiocytose, lymphocytaire ou lympho-plasmocytaire : - Ne doit pas dépasser 50 éléments/mm3, - Elle n’est pas retenue comme un élément du diagnostic de la SEP. * Pas de syndrome inflammatoire général.

(Des règles à respecter) Techniques de l’IRM (Des règles à respecter) * Nécessité d’une technique d’acquisition rigoureuse et reproductible, selon les recommandations pour la pratique de l’IRM dans la SEP : - Champ > 1 tesla; Des coupes fines jointes, - T1 sans et avec inj, T2, Flair - L’injection de Gadolinium : est pratiquée à distance du ttt. corticoïde (idéalement 4 sem.), est à faire 5 mn avant l’acquisition de la séquence pondérée en T1, n’est pas systématique dans l’IRM médullaire; - l’IRM médullaire : 2 plans (sagittal et axial) sont pratiqués, nécessité des coupes fines faiblement espacées; à faire si tableau médullaire ou si IRM cérébrale normale. - l’exploration du nerf optique est systématique pour certains, Elle est nécessaire à la phase aiguë d’une neuropathie optique inaugurale (les anomalies du nerf optique sont observées dans 90% à la phase aiguë)

Bilan à réaliser devant une suspicion de sclérose en plaques Pour tous les patients * Histoire, examen neurologique * IRM cérébrale * NFS, Ionogramme, analyse d ’urines * Sérologie de Lyme (ELISA) * Anticorps antinucléaires (ANA) * Sérologie syphilitique * Dosage Vitamine B12 * Bilan thyroïdien En fonction de la clinique * Analyse du LCR (chimie, cytologie, index IgG, Isoélectrofocalisation) * PEV++, PES, PEM, PEA * Lyme (Western Blot), Index Lyme dans LCR * Anticorps SS-A, SS-B (Sjögren) * ANCA (antineutrophilcytoplasmic antibody) * Anticorps anticardiolipines (suspicion vascularite) * IRM médullaire (si signes médullaires ou si IRM cérébrale normale) * D’autres examens en fonction des diagnostics différentiels à éliminer.

Diagnostic Différentiel (1) Immunologiques, variantes de la SEP : Syndrome clinique isolé Myélite transverse Sclérose concentrique de Balo Maladie de Schilder (Sclérose diffuse myélino-clastique) SEP pseudo-tumorale Maladie de Marburg Neuromyélite optique (Maladie de Devic) Polyneuropathie démyélinisante inflammatoire chronique Encéphalomyélite disséminée aiguë (ADEM) Encéphalite du tronc cérébral de Bickerstaff

Diagnostic Différentiel (2) Immunologiques - Inflammatoires / Rhumatologiques : Eale disease Maladie de Behcet Sarcoïdose Syndrome de Sjögren Lupus érythémateux systémique Syndrome Éosinophilie - Myalgie (EMS)

Diagnostic Différentiel (3) Immunologiques - Vasculaires : Uvéite (ou maladie oculaire inflammatoire) Syndrome de Cogan Syndrome de Susac Syndrome de Sneddon Maladie de Degos Vascularites Syndrome d ’anticorps antiphospholipides Migraine Leucoaraïose (Maladie de Binswanger) Neuro-rétinite de Leber

Diagnostic Différentiel (4) Infectieux : LEMP (Leucoencéphalopathie multifocale progressive) Maladie de Whipple Myélopathie HTLV-1 Maladie de Lyme Syphilis Leuco-encéphalopathie HIV-1 Nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jackob Brucellose Panencéphalite sclérosante subaiguë Virus de l’herpès humain-6 Virus de l’hépatite C Mycoplasme

Diagnostic Différentiel (5) Dégénératifs - Métaboliques : Myélinolyse centro-pontique (CPM) ou extra-pontique (EPM) Encéphalopathie d’Hashimoto Carence ou anomalie métabolique de la Cobalamine (vit. B12) Carence ou anomalie métabolique des folates Maladie céliaque Maladie du Motoneurone

Diagnostic Différentiel (6) Dégénératifs - Génétiques (1) : Adrénoleucodystrophie Leucodystrophie Métachromatique Maladie de Krabbe Maladie de Fabry Leucodystrophie autosomique dominante débutant chez l’adulte Ataxie spino-cérébelleuse Ataxie de Friedreich Atrophie olivo-ponto-cérébelleuse Cytopathies mitochondriales MELAS (Mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and strokelike episodes) MERRF (Myoclonic epilepsy with ragged red fibres) NARP (Neuropathie, ataxie, rétinite pigmentaire)

Diagnostic Différentiel (7) Dégénératifs - Génétiques (2) : MNGIE (Mitochondrial neuro-gastrointestinal encephalopathy) Neuropathie optique héréditaire de Leber Syndrome de Leigh (encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë) Syndrome d’Usher CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) Vasculopathie cérébro-rétinienne HERNS (hereditary endotheliopathy, retinopathy, nephropathy, stroke) Maladie de Wilson Paraparésie spastique héréditaire Porphyrie Carence ou anomalie métabolique de la vitamine E A bêta lipoprotéinémie

Diagnostic Différentiel (8) Oncologiques : Lymphome du SNC Intravascular lymphoma (malignant angioendotheliomatosis) Paranéoplasique Leuco-encéphalopathie après chimiothérapie ou radiothérapie Maladies de la moelle épinière : Compessions de la moelle (d’origine rachidienne) Malformation de Chiari Malformations vasculaires intrarachidiennes Myélopathie nécrotique progressive

Diagnostic Différentiel (9) Toxiques et divers : Agents thérapeutiques (chimiothérapie, radiothérapie), Abus de drogues (cocaïne, ecstasy, héroïne, etc. ) Toxines environnementales (CO, arsenic, mercure, etc. ) Exposition professionnelle aux solvants : (methanol, benzene, xylene, etc. ) Leucomalacie périventriculaire (séquelles de prématurité) Maladies psychiatriques.

CIS (Syndrome clinique isolé) « Premier épisode démyélinisant » * Intérêt d’un traitement précoce de la SEP après un CIS. > Repousse l’apparition d’une 2ème poussée (SEP cliniquement défini) * Nécessité d’utiliser les nouveaux critères diagnostiques de McDONALD * Nécessité d’effectuer une IRM cérébrale au moins 3 mois après l’épisode et d’y observer une prise de contraste pour poser le diagnostic de SEP. * Intérêt de la PL. * Nécessité d’envisager les diagnostics différentiels de façon exhaustive. * Nécessité de sélectionner les patients à haut risque de SEP potentiellement évolutive.

Diagnostic d ’une SEP au stade de CIS

CIS : Facteurs prédictifs (patients à risque) d’une 2ème poussée : * étude CHAMPS : volume des lésions en T2 * nombre des lésions réhaussées par le contraste * non retrouvés : âge, sexe, symptôme initial, * étude ETOMS : un début multifocal un nombre de lésions > 8 à l’IRM * étude sur 147 NORB : un nombre de lésions > 3 à l’IRM présence de bandes oligoclonales pas de SEP à 2 ans si absence des 2. * Kurtzke 1983 : atteinte motrice atteinte polysymptomatique * un score EDSS élevé

CIS Facteurs prédictifs d’une évolution péjorative : * un début tardif * un début progressif * un début poly-symptomatique * une prédominance motrice, urinaire, ou du tronc cérébral * le délai entre les 2 premiers épisodes * le nombre de poussées durant les 2 premières années.

Tableau II : Formes évolutives de SEP Tableau I Formes évolutives, selon Lublin et Reingold (1) Tableau II : Formes évolutives de SEP Tableau III : Classification évolutive simplifiée de la SEP

ASPECTS NEUROPATHOLOGIQUES (1) D’après les travaux de C. Luchinetti et al. , sur les tissus en utilisant une impressionnante batterie de marqueurs du fonctionnement immunitaire et des structures subcellulaires : Une intéressante reconstruction du paysage neuropathologique de la SEP est faite autour de 4 sous-type : Type I : réaction inflammatoire avec prolifération de lymphocytes T et de macrophages, distribution périveineuse des lésions. Type II : Type I + dépôts d’IgG et de la fraction C9 du complément. Type III : dystrophie oligodendrocytaire distale (expression de MAG) et remyélinisation Type IV : dépopulation oligodendrocytaire massive par apoptose sans remyélinisation. Les types I et II résulteraient directement d’un dysfonctionnement immunitaire et correspondraient aux formes les plus fréquentes. Les types III et IV évoquent l’action d’une toxine ou d’un agent infectieux oligodendrotoxique. Ils s’observent respectivement dans les formes aiguës type sclérose concentrique de Balo (type III) et dans les formes primaires progressives (type IV).

ASPECTS NEUROPATHOLOGIQUES (2) * Réponse + aux échanges plasmatiques en cas de neuromyélite ( rémyélinisation) * Prédiction à une réponse à une thérapie par plasmaphérèse dans la SEP. Essai contrôlé, en double aveugle, incluant 19 cas, présentant une maladie inflammatoire démyélinisante idiopathique (poussées aiguës sévères de SEP, 1ère attaque, RRMS, SPMS, syndromes aigus fulminants, y compris neuromyélite de Devic) * Patients classés, de façon indépendante, selon réponse au traitement et selon analyse neuro pathologique. Résultats : * Traitement efficace dans 10 cas, échec du traitement dans 9 cas. * 3 décès : 1 autopsie et 2 (biopsie puis autopsie), 16 biopsies chez les survivants. * 4 types pathologiques. paterne I : 3 cas paterne II : 10 cas paterne III : 6 cas paterne IV : 0 cas * Non significatifs : sexe, age, score EDSS, tableau clinique et nature du déficit, diagnostic clinique, nombre d’échanges plasmatiques. * Le seul critère significatif de réponse ++ : (un critère neuro pathologique).

ASPECTS NEUROPATHOLOGIQUES (3) * Correspondances entre réussite / ou échec du traitement et paterne pathologique : paternes I et III : échec du traitement. paterne II : réussite. * Différences pathologiques et différences humorales. * L’individualisation en 4 types pathologiques > implications thérapeutiques. * Probablement on est en face de plusieurs maladies et pas d’une seule. *Actuellement, la plasmaphérèse est homologuée aux USA pour le paterne II. * Ig IV seront essayé dans l’avenir. * Intérêt du diagnostic dans l’approche future du ttt. de la SEP et des maladies démyélinisantes.

Diagnostic génétique Gradient géographique nord – sud. Fortes différences de prévalence au sein d’une même zone géographique. Une interaction gène-environnement serait nécessaire. Maladie multifactorielle. Formes familiales rares : 10 - 15% des patients ont un apparenté atteint. Méthodes : criblages anonymes du génome et approche gène candidat. Le risque de développer une SEP est corrélé au pourcentage de matériel génétique partagé (cousins < ½ frères < frères < jumeaux dizygotes < monozygotes). Caractère multi génique connu depuis des années. Nombre de gènes impliqués ? Leur mode de transmission ? Pas de gène majeur identifié de prédisposition à la SEP dans les familles comportant plusieurs atteintes.

Diagnostic génétique (2) La prédisposition génétique dans la région HLA est clairement établi. L’association et la liaison entre le locus HLA et la maladie est insuffisante pour expliquer les formes familiales. Il n’existe pas à ce jour de facteur de prédisposition génétique, autre que HLA, dont le rôle soit établi avec certitude dans la SEP. La prédisposition génétique à la SEP apparaît déterminée par plusieurs gènes indépendants ou interactifs, exerçant chacun un effet modeste. Il n’existe pas de locus à effet majeur responsable du développement de cette maladie. La vérification génétique ne constitue pas à ce jour un outil pratique pour diagnostiquer une SEP.

L’annonce du Diagnostic * C’est un temps émotionnel fort, difficile et douloureux, * Parfois vécu comme un véritable choc psychologique, un deuil, * Qui nécessite disponibilité, empathie, relation de soutien et de confiance, * Elle peut nécessiter plusieurs entretiens, * Donner une information précise et pas évasive, * Prononcer le nom de la maladie et pas seulement « inflammation du cerveau » * Clarté des explications, en se mettant à la portée des patients, * L’annonce du diagnostic a toujours des conséquences, * La pleine acceptation du traitement et une meilleure observance se préparent par une bonne information du patient lors de l’annonce du diagnostic et une bonne relation de confiance .