L’hépatite B : un vieux virus par un jeune médecin Dr Clémence CANIVET Interne en médecine - CHU de Nice Samedi 6 juin 2015

b 1988 : naissance du jeune médecin Australia = HBs

Plan L’épidémiologie La prévention L’histoire naturelle Le traitement EASL Clinical Practise Guidelines: Management of chronic Hepatitis B. 2012. revised version

Epidémiologie en France En France, la prévalence de l’hépatite B est estimée à 0,65 %, soit presque 300 000 personnes. La France est un pays de faible endémie. 1507 décès en 2004-2005 étaient associés au VHB, avec dans 35 % des cas un CHC sur cirrhose. Enquête réalisée sur 14 416 personnes à partir d’un échantillon national d’assurés sociaux du régime général de l’Assurance maladie en 2003-2004 pour lesquelles un examen et des tests biologiques (AgHBs, Ac anti-HBc) ont été réalisés dans les centres d’examen de santé. Prévalence du portage de l’AgHBs selon l’âge et le sexe, France métropolitaine, 2003-2004. Pawlotsky JM, et al. Hépatite B. Editions EDK. 2009.

La prévention Vaccination : universelle fortement recommandée obligatoire chez les personnels de santé Dépistage obligatoire de l’Ag HBs au 6ème mois de grossesse usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou pernasal) ; * personnes adeptes du tatouage ou du piercing ; * personnes en contact avec un sujet porteur de l’AgHBs (en famille ou collectivité) ; * personnes infectées par le VIH ou le VHC ; * patients hémodialysés chroniques ; * patients transfusés chroniques ; * patients et personnels des structures accueillant des handicapés mentaux * personnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récente ; * voyageurs en pays de forte endémie ; * détenus ; * candidats à une greffe. Rapport ANAES 2006

Histoire naturelle Hépatites Chroniques actives Carcinome Hépato- cellulaire Cirrhose 20% 10% 10 à 50 ans Hépatite Aiguë Réactivation 90% Forme résolutive / Guérison

Quels éléments pour classer les patients? Marqueur de la cytolyse : élévation de l’ALAT

Quels éléments pour classer les patients? Marqueur de la cytolyse : élévation de l’ALAT Histologie (évaluation de la fibrose et de l’inflammation nécrotique du foie) : Biopsie hépatique Tests non invasifs

Quels éléments pour classer les patients? Marqueur de la cytolyse : élévation de l’ALAT Histologie (évaluation de la fibrose et de l’inflammation nécrotique du foie) : Biopsie hépatique Tests non invasifs L’état virologique : marqueurs sérologiques ADN du VHB

Les marqueurs sérologiques Ag HBs : maladie en cours D Importance de la réplication Ag HBe : témoin de la réaction immunitaire Hepadnavividae – Virus à doble brin d’ ADN. Une enveloppe de surface, un noyau Plusieurs génotypes : en Europe A et D, Dans les pays asiatiques B et C HBc = core : noyau Hbe = early

Les marqueurs sérologiques Ac anti HBs : protection contre la maladie Ag HBs : maladie en cours D Importance de la réplication Ag HBe : témoin de la réaction immunitaire Plusieurs génotypes : en Europe A et D, Dans les pays asiatiques B et C

Les marqueurs sérologiques Ac anti HBs : protection contre la maladie Ag HBs : maladie en cours Ac anti HBc : contact avec la maladie ADN : importance de la réplication Ag HBe : témoin de la réaction immunitaire Plusieurs génotypes : en Europe A et D, Dans les pays asiatiques B et C

Les marqueurs sérologiques Ac anti HBs : protection contre la maladie Ag HBs : maladie en cours Ac anti HBc : contact avec la maladie ADN : importance de la réplication Ag HBe : témoin de la réaction immunitaire Plusieurs génotypes : en Europe A et D, Dans les pays asiatiques B et C

Les marqueurs sérologiques Ac anti HBs : protection contre la maladie Ag HBs : maladie en cours Ac anti HBc : contact avec la maladie ADN : importance de la réplication Ag HBe : témoin de la réaction immunitaire Plusieurs génotypes : en Europe A et D, Dans les pays asiatiques B et C

Histoire naturelle Hépatites Chroniques actives Carcinome Hépato- cellulaire Cirrhose 20% 10% 10 à 50 ans Hépatite Aiguë Réactivation 90% Forme résolutive / Guérison

Histoire naturelle 106 – 107 UI/ml AgHBe + Adapté de Fattovich et al. Sem liver dig 2003

Histoire naturelle 106 – 107 UI/ml 104 – 102 UI/ml Adapté de Fattovich et al. Sem liver dig 2003

Histoire naturelle < 102 UI/ml 106 – 107 UI/ml 104 – 102 UI/ml Adapté de Fattovich et al. Sem liver dig 2003

Histoire naturelle > 102 UI/ml < 102 UI/ml 106 – 107 UI/ml Adapté de Fattovich et al. Sem liver dig 2003

Evolution naturelle Evolution de la fibrose à 1 an selon Knodell Score de Knodell : nécrose périportale, nécrose hépatocytaire, inflammation portale, inflammation intra lobulaire, fibrose Ag HBe – (n=145) Ag HBe + (n=55) Marcellin et al. New Engl J Med 2003

Objectifs du traitement Négativation de l’ADN-VHB Normalisation des transaminases Séroconversion HBe (chez les patients Ag HBe+) Améliorer la qualité de vie Amélioration de l’histologie hépatique Prévention du carcinome hépatocellulaire Perte de l’antigène HBs, séroconversion HBs

La charge virale est un facteur prédictif de la progression vers un hépatocarcinome Incidence cumulée de CHC (%) N= 3653 Mois L’incidence cumulée du CHC semble corrélée au taux de charge virale. Chen CJ et al. JAMA 2006 22

Amélioration de la fibrose sous traitement Traitement par Entecavir 7% Malades (n) 28% Initial Année 1 Long terme Chang et al. Hepatology 2010

Amélioration de la fibrose sous traitement Traitement par Ténofovir 7% 28% Initial Année 1 Année 5 Marcellin et al. Lancet 2013

Comment traiter ? Médicaments disponibles

Traitement : les moyens actuels INTERFERON PEGYLE ALPHA 2a (Pégasys®)

INTERFERON Réplication Activité Réponse prolongée IFN (ADN VHB) (ALAT histologie) Traitement limité dans le temps Va booster l’immunité Réponse prolongée

Traitement : les moyens actuels INTERFERON PEGYLE ALPHA 2a (Pégasys®) Analogues nucléosi(ti)diques de 2ème génération : ENTECAVIR (Baraclude®) TENOFOVIR (Viread®)

Analogues nucléosi(ti)diques Réplication (ADN VHB) Activité (ALAT histologie) Traitement au long cours Bloque la réplication virale Réponse maintenue

Analogues Nucléosi(ti)diques Principaux avantages et inconvénients de l’interféron pégylé et des analogues Interféron Pégylé Analogues Nucléosi(ti)diques Avantages Durée limitée Effet anti viral important Absence de résistance Bonne tolérance Plus fort taux de séroconversion Anti HBe et Anti HBs après 1 an de traitement Administration orale Traitement possible chez le cirrhotique décompensé Inconvénients Effet anti viral modéré Durée indéfinie Tolérance moins bonne Risque de résistance Risque d’effets secondaires Tolérance au long cours inconnue Injection sous-cutanée Effets secondaires de l’interferon : anémie, dysthyroidie, anorexie, depression, céphalées, diarrhées nausées, alopécie, prurit, arthralgies, fièvre EASL Guidelines VHB 2012

Qui traiter ? Traitement en fonction de : Les indications la charge virale VHB (seuil 2000 UI/ml), la valeur de l’ALAT (> 1-2 LSN) la sévérité de l’atteinte hépatique (A2 et/ou F2)

Comment traiter ? Quelle molécule choisir ? Quel suivi sous traitement ?

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique PEG-IFNa Analogues nucléosi(ti)diques Sujets jeunes Cytolyse sévère Charge virale basse PEG IFN si âge jeune, cytolyse sévère, charge virale basse, génotype A ou B Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique PEG-IFNa Analogues nucléosi(ti)diques A s12 : Charge virale CV < 20 000 UI/ml CV > 20 000 UI/ml G HBS => prédiction de perte de l’Ag BBs Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Charge virale < 20 000UI/ml Hépatite B chronique PEG-IFNa Charge virale < 20 000UI/ml Quantification de l’Ag HBs à S12 Ag HBs > 20000 UI/ml ou pas de déclin de l’Ag HBs STOP PEG-IFN Relais par ANs Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Charge virale < 20 000UI/ml Hépatite B chronique PEG-IFNa Charge virale < 20 000UI/ml Quantification de l’Ag HBs à S12 Ag HBs <20000 UI/ml PEG-IFNa pendant 48 s Réponse sous IFN : DNA viral < 2000 UI/ml Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Traitement par analogues Hépatite B chronique PEG-IFNa Charge virale < 20 000UI/ml Quantification de l’Ag HBs à S12 Ag HBs <20000 UI/ml PEG-IFNa pendant 48 s Pas de réponse Réponse sous IFN : DNA viral < 2000 UI/ml Traitement par analogues Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Traitement par analogues Hépatite B chronique PEG-IFNa Charge virale < 20 000UI/ml Quantification de l’Ag HBs à S12 Ag HBs <20000 UI/ml PEG-IFNa pendant 48 s Réponse Pas de réponse Réponse sous IFN : DNA viral < 2000 UI/ml Traitement par analogues Surveillance Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique PEG-IFNa Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Indétectable ou déclin Hépatite B chronique Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Indétectable ou déclin Continuer le même ttt Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Vérifier la compliance, changer/ajouter un analogue Hépatite B chronique Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Pas de déclin Vérifier la compliance, changer/ajouter un analogue Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Indétectable ou déclin Pas de déclin Continuer le même ttt Vérifier la compliance, changer/ajouter un analogue Surveillance clinico-biologique tous les 6 mois Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Indétectable ou déclin Pas de déclin Continuer le même ttt Vérifier la compliance, changer/ajouter un analogue Surveillance ALAT, Ag HBe, CV tous les 6 mois Séroconversion Ag HBe et charge virale indétectable Surveillance tous les 12 mois sous traitement Surveillance Ag HBs. Continuer le ttt jusqu’à sa perte Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Analogues nucléosi(ti)diques Hépatite B chronique Analogues nucléosi(ti)diques Charge virale à 48S Indétectable ou déclin Pas de déclin Continuer le même ttt Vérifier la compliance, changer/ajouter un analogue Surveillance ALAT, Ag HBe, CV tous les 6 mois Charge virale détectable Changer de molécule Vlachogiannakos et al. Liver Int 2015

Nouveautés thérapeutiques Optimisation des traitements existants : Combothérapie : PegIFN /analogues nucléosi(ti)diques Relais Nouveaux médicaments en cours d’élaboration

COMBOTHERAPIE : ajout de PEG-IFN Etude PEGAN : 185 patients AgHBe-, ADN VHB indétectable sous-analogues depuis au moins 12 mois Stratification selon le titre de l’AgHBs Perte de l’AgHBs à S96 Analogues PEG-IFN + analogues p Perte AgHBs ITT 3/93 (3 %) 7/90 (8 %) 0,1521 Chez patients ayant eu une dose de PEG-IFN (n = 85) 7/85 (8 %) 0,1038 Chez les patients ayant reçu pleine dose et durée (n = 65) 7/65 (11 %) 0,0415 Etude multicentrique randomisée controlée étudiant l’intérêt d’ajouter un traitement de 48 semaines par interferon pegylée alpha 2-a pour obtenir une perte de l’AgHBs et une séroconversion HBs. (analogue seul versus PEG-IFN + analogue) : tenofovir (57 % versus 60 %) entécavir (28 % versus 36 %), lamivudine (26 % versus 17 %) et adéfovir (12 % versus 13 %). La seule différence significative entre les deux bras concernait la consommation d’alcool > 30 g/j plus fréquente dans le groupe PEG-IFN + analogue 23 % versus 12 % dans le groupe analogue (p = 0,05), mais ceci n’a aucune conséquence sur la réponse. Séroconversion HBs à S96 Analogues PEG-IFN + analogues p Séroconversion HBs ITT 1/93 (1 %) 6/90 (7 %) 0,0465 chez patients ayant eu une dose de PEG-IFN (n = 85) 6/85 (7 %) 0,0341 chez les patients ayant reçu pleine dose et durée (n = 65) 6/65 (9 %) 0,0131 Bourlière M, Marseille, EASL 2015, Abs. O112 actualisé

Relais Analogues vers PEG-IFN Etude OSST : 200 patients avec Ag Hbe + et réponse complète pendant 9-36 mois sous Entecavir Randomisation : Entecavir vs Peg-IFN 48 sem PegIFN alfa-2a Entécavir p Perte de l’Ag Hbe 16/42 (38%) 16/48 (33%) 0,64 Perte de l’Ag HBs 8/94 (8%) 0/98 0,003 Séroconversion Ag HBs 4/94 (4%) 0,05 Durable post-treatment response is uncommon in chronic hepatitis B (CHB) patients on nucleos(t)ide analogue therapy. Response, response predictors and safety were assessed in patients who switched from long-term entecavir (ETV) to peginterferon alfa-2a. METHODS: Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive CHB patients who had received ETV for 9-36 months, with HBeAg <100 PEIU/ml and HBV DNA ⩽1000 copies/ml, were randomised 1:1 to receive peginterferon alfa-2a 180 μg/week or ETV 0.5mg/day for 48 weeks. The primary endpoint was HBeAg seroconversion at week 48 (ClinicalTrials.gov: NCT00940485). RESULTS: 200 patients were randomised; 197 received ⩾1 study drug dose. Five patients who were anti-HBe-positive at baseline were excluded from the modified intention-to-treat population (peginterferon alfa-2a, n = 94; ETV, n = 98). Patients who switched to peginterferon alfa-2a achieved higher week 48 HBeAg seroconversion rates vs. those who continued ETV (14.9% vs. 6.1%; p = 0.0467). Only patients receiving peginterferon alfa-2a achieved HBsAg loss (8.5%). Among peginterferon alfa-2a-treated patients with HBeAg loss and HBsAg <1500 IU/ml at randomisation, 33.3% and 22.2% achieved HBeAg seroconversion and HBsAg loss, respectively. Early on-treatment HBsAg decline predicted response at week 48; highest rates were observed in patients with week 12 HBsAg <200 IU/ml (HBeAg seroconversion, 66.7%; HBsAg loss, 77.8%). Alanine aminotransferase elevations were not associated with viral rebound (n = 38). Peginterferon alfa-2a was well-tolerated. CONCLUSIONS: For patients who achieve virological suppression with ETV, switching to a finite course of peginterferon alfa-2a significantly increases rates of HBeAg seroconversion and HBsAg loss. A response-guided approach may identify patients with the greatest chance of success. Ning et al. J hepatol 2014

Combothérapie de 2 analogues 57 patients traités avec une médiane de 3 anti viraux Traitement de 21 mois 51/57 négativation de la charge virale VHB 37 patients Hbe + ; la moitié avait une maladie avancée 51/57 patients ont un ADN VHB indétectable => Pas d’amélioration par rapport à la monothérapie Petersen et al. J hepatol 2012

Quand arrêter le traitement ? Par PEG-IFN

Arrêt du traitement par PEG-IFN Si charge virale > 20 000 UI/ml à S12 Si Ag HBs > 20 000 UI/ml à S12 Après 48 semaines de traitement

Quand arrêter le traitement ? Par analogues

Rôle de la quantification de l’Ag HBs Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec les analogues (2 mesures de l’Ag HBe ou ADN négatif) Probabilité cumulée de rechute (%) Mois Thompson et al. Hepatology 2010

Arrêt du traitement par analogues Patients non cirrhotiques : Ag HBe + : 12 mois après séroconversion anti HBe Ag HBe - : en fonction de la charge virale et de l’Ag HBs Patients fibrose sévère/cirrhotiques : Arrêt après la séroconversion HBs 1 mois après l’accouchement chez la femme Envisager traitement par TENOFOVIR (Viréad®) si forte charge virale au 3ème trimestre de grossesse (objectif <6 log) Sérovaccination du nourrisson +++ Allaitement autorisé

Réaliser systématiquement dépistage VHB Traitement préemptif Populations exposées : Chimiothérapie Corticothérapie au long cours Anti cytokines Transplantation d’organe Co-infection VIH Réaliser systématiquement dépistage VHB Hoofnagle et al. Hepatology 2007

Traitement préemptif Prendre un avis hépatologique. Hépatite B chronique active ou portage inactif : traitement par analogue Forme résolutive ou Anti HBc positif isolément : surveillance régulière En cas de Rituximab/greffe d’organe : traitement des formes résolutives ou Ac anti HBc positifs EASL Guidelines VHB 2012

Points clés Vaccination universelle 90% des cas donne une hépatite aigue Traiter que les patients « graves » 2 types de traitements Dépister en cas d’immunodépression Etre prudent quand on parle de guérison

Je vous remercie de votre attention