BIOMATERIAUX CONTRÔLE QUALITE Pr Najet YAGOUBI UNIVERSITE PARIS SUD GROUPE MATERIAUX & SANTE EA 401

DEFINITION Un matériau toxique est bio-incompatible Biomatériau Matériau non vivant utilisé dans un dispositif médical, conçu pour interagir avec des systèmes biologiques Biocompatibilité Capacité d’un matériau à être utilisé avec une réponse de l’hôte, appropriée dans une application spécifique Toxicité Mort cellulaire, soit locale, soit systémique  libération de composés solubles capables de diffuser dans les cellules et d’entraîner une lyse cellulaire. Un matériau toxique est bio-incompatible

=> compromis emplacement / durée UTILISATION DES BIOMATERIAUX Emplacement - Externe  peau intacte, lésée, muqueuses - Transcutané  différents tissus - Implanté  os, tissus musculaires, œil… Durée - Temporaire - Court terme - Long terme Choix du Biomatériau => compromis emplacement / durée

Propriétés des matières premières Facteurs de mise en forme Classification des biomatériaux ORIGINE ORGANIQUE MINERALE NATURELLE SYNTHETIQUE NATURE MÉTAUX ET ALLIAGES METALLIQUES CERAMIQUES POLYMERES COMPOSITES EFFICACITE DU DM Propriétés des matières premières Facteurs de mise en forme

POLYMERES Macromolécules à base d’éléments de répétition Les qualités des polymères Qualités intrinsèques - physiques - chimiques - biologiques Qualités de mise en œuvre Aptitudes à la fabrication Densité Transparence ou opacité Souplesse ou rigidité Résistance État de surface Facilité de transformation Facilité d’assemblage

POLYMERES Dimension moléculaire Arrangement moléculaire Homopolymères Copolymères Bloc Aléatoires Greffés Structure chimique du motif récurent MATERIAUX POLYMERES Organisation des chaînes Linéaires Ramifiées Réticulées Dimension moléculaire Arrangement moléculaire

DM à usage unique POLYMERES D’ORIGINE SYNTHETIQUE  Applications bio connecteur  Applications  propriétés physico-chimiques Conditionnement des DM Instruments médicochirurgicaux Pièces techniques d’équipement DM à usage unique Prothèses implants DM à usage unique

POLYMERES D’ORIGINE SYNTHETIQUE Poly(chlorure de vinyle) Poches à sang, Oxygénateurs, Cathéters, Tubes de dialyse Poly(éthylène téréphtalate) Prothèses vasculaires, Valves cardiaques Poly(acrylonitrile) Membrane de dialyse Poly(tétrafluoroéthylène) Cœur artificiel Poly(uréthane) Cathéters, Tubes, Cœur artificiel, Pompes cardiaques Silicones Valves cardiaques, Tubes, Oxygénateurs Cellulose Membranes de dialyse polypropylène Seringues, Cathéters, Oxygénateurs, Hémodialyseurs Fermetures de valves Polyamides Implants vasculaires, Poches de transfusion, seringues

Polysaccharides  Biocompatibles POLYMERES D’ORIGINE NATURELLE Polysaccharides  Biocompatibles Origine La chitine Cellulose Corail Collagène: Origine animale (extrait de la peau) Origine humaine (extrait du placenta). Applications Fils de suture, Chirurgie reconstructive (Peau Artificielle) Membrane de dialyse Ciment de prothèse de hanche facilite la recolonisation par les cellules osseuses  Chirurgie orthopédique et/ou maxilo-faciale Chirurgie esthétique, Pansements et éponges hémostatiques, Implants oculaires et pansements ophtalmologiques, Peau artificielles. Reconstitution des tissus mous et durs Mélanges: Collagène/hydroxyapatite +facteurs de croissance

PRINCIPAUX INCONVÉNIENTS Faible ou absence de biocompatibilité (polymères synthétiques) Instabilité à la stérilisation Réactivité médicamenteuse Variabilité de lot Instabilité hydrolytique (PU) Risques de cytotoxicité  composés de bas poids moléculaires produits de dégradation produits résiduels de stérilisation

TEXTES REGLEMENTAIRES UTILISATION DES BIOMATERIAUX

Etablir des textes réglementaires BIOMATERIAUX interactions Médicaments, Milieux biologiques Etablir des textes réglementaires Pharmacopées Directives, Normes

Réglementation Biomatériaux Dispositifs médicaux Pharmacopée Directives NORMES  Risques  court terme ou long terme Propriétés physico-chimiques, Caractéristiques Physiques et Biologiques Qualité pharmaceutique et médical

Phénomènes de diffusion et d’échange chimiques et physicochimiques DISPOSITIFS MEDICAUX MILIEU DE CONTACT Phénomènes de diffusion et d’échange Phénomènes chimiques et physicochimiques

TROIS PHENOMENES FONDAMENTAUX Par ordre chronologique Adsorption Absorption Perméation

CONSEQUENCES DES INTERACTIONS  THERAPEUTIQUES • Fixation de PA => échec thérapeutique => augmentation de la posologie • Relargage de substances => inactivation du PA • Clinique => imprécision des doses TOXICOLOGIQUES  Migrants Potentiels Additifs • Produits de Dégradation • Monomères • Oligomères •

Destinées possibles d’un implant rejet rapide  réaction inflammatoire immédiate et intense, septique ou non rejet à long terme  Infiltration par des mononucléaires et des macrophages (phase de réparation) Enkystement avec réaction cellulaire  la coque fibreuse n’est pas continue. Dans certaines zones, il persiste une activité leucocytaire avec libération d’enzymes Enkystement sans réaction cellulaire Lente résorption par infiltration des macrophages Biocompatibilité  développement de cellules fonctionnelles spécifiques du tissu implanté

Biodégradation tissulaire des biomatériau Réaction d’hydrolyse Formation de radicaux libres Réactions enzymatiques Dégradation microbiologique Modification des propriétés Perte de la résistance mécanique Modification de la plasticité Fragmentation

Migration Oligomères Restes de monomères Résidus de catalyseurs de polymérisation Gaz de stérilisation Additifs (antioxydants, charges…) Toxicité irritations

Facteurs influençant la biocompatibilité Etat de surface Surface lisse  réactions tissulaires faibles Surface rugueuse  mécaniquement irritante  réactions histiocytaires >> Surface mouillable ou hydrophile  peu d’adhérence et invasion cellulaire faible Surface moins hydrophile: irritante  encapsulation complète de l’implant  isolement total des tissus adjacents

Forme Implants compacts Implants poreux (blocs, feuilles, non-tissés, fils monobrins, fils gainés)  faibles réactions tissulaires Implants poreux (mousses rigides ou souples, tissus, tricots, fils câblés ou tressés)  infiltration cellulaire (pores)

CONTRÔLE QUALITE DES DM Matières premières Produit fini Routine Développement

Matières premières Routine Développement Essais Pharmacopées Machinabilité Propriétés physicochimiques Structure Composition Caractéristiques thermodynamiques Durée de stabilité et d’utilisation Recyclabilité Biocompatibilité

Propriétés physicochimiques Compatibilité chimique Intérêt de l’évaluation Qualité Pharmaceutique médicale Machinabilité Transformation DM Propriétés physicochimiques Stabilité Compatibilité chimique biocompatibilité

Propriétés physicochimiques Méthodologie analytique Structure Spectroscopie: IR, RMN - Spectroscopies: RMN, IR, UV… - Chromatographies: GC, HPLC, SEC Composition - Spectroscopies: RMN, IR, UV… - Chromatographies: GC, HPLC, GPC Analyse thermique: DSC, ATG, DMA, TMA Stabilité

Biocompatibilité Norme ISO 10993 Essais à réaliser, en fonction du: Temps de contact (< 24 H, > 30 J, < 30 J) Tissu concernés (Os, tissus, sang) Le DM  libération des constituants ou des impuretés toxiques? DM  propriétés irritantes au point d’implantation? DM  réactions allergiques? DM  effets indésirables vis-à-vis des constituants cellulaires?

Essais généraux E. Aigus E. Subaigus E. Chroniques Biomatériau Extrait

Produit fini DM Routine Développement Tests de tenue physique Propriétés physicochimiques Propriétés de surface Caractérisation mécaniques Durée de stabilité et d’utilisation Biocompatibilité Tests de tenue physique

Tests de tenue physique Tests dimensionnels Tests visuels Tests gravimétriques Résistance à la soudure Résistance de l’assemblage Résistance à la traction Tests d’étanchéité Résistance à la centrifugation

Contrôle qualité du produit fini (DM) CONTRÔLE EN COURS DE DEVELOPPEMENT ANALYSE DU VOLUME MATRICIEL ANALYSE DE SURFACE CHROMATOGRAPHIQUES SPECTRALES ANALYSE THERMIQUE TESTS MECANIQUES ETUDE IN VITRO METHODES ANALYTIQUES MICROSCOPIQUES CARACTERISATION THERMODYNAMIQUE CARACTERISATION PHYSICO-CHIMIQUE ETUDE IN VIVO ETUDE DE LA BIOCOMPATIBILITE Essais sur animaux ETUDE DE STABILITE APRES STERILISATION LIQUIDES DE SIMULATION BIOLOGIQUE CYTOTOXICITE

ANALYSE DE SURFACE SURFACE HYDROPHILE

Etude de la morphologie de surface  Rugosité  Phénomènes d’adhésion entre polymères ou avec des cellules. Lorsque les électrons incidents arrivent sur la surface du matériau, il y a ionisation des atomes et éjection des électrons primaires, avec de grands angles par rapport au faisceau incident. Ils correspondent à des électrons rétrodiffusés et génèrent l’émission d’électrons secondaires de la surface ; ils sont attirés par le détecteur qui est chargé positivement. La profondeur de pénétration des électrons dépend de leur énergie et de la composition de l’échantillon. Les RX se propagent sous forme d’une « poire » sous la surface, ce qui forme le volume d’interaction. Passons maintenant aux applications possibles de l’étude des polymères par MEB.Cette technique permet d’étudier la morphologie de surface des matériaux et notamment leur rugosité. Ce qui est un critère important à prendre en compte dans le cas des phénomènes d’adhésion entre polymères et cellules sanguines par exemple. (cf. schéma précèdent de la cascade de la coagulation). Nous voyons par exemple sur ce cliché de microscopie que les cellules ont tendance à adhérer préférentiellement dans les endroits les plus rugueux et lors de l’introduction d’une prothèse vasculaire par exemple, la conséquence d’une rugosité même faible, peut être la formation de thrombus veineux qui risque d’engendrer une embolie . Il faut noter qu’il existe un appareil appelé rugosimètre qui permet de mesurer les rugosités mais que je ne détaillerais pas dans ce cours. Ex : Adhésion de cellules de S. Epidermis dans un défaut de surface d’un cathéter veineux en PE