ETUDE MONARCS C. RODRIGUEZ, DESC ST ETIENNE, 2003 Hôpital de BEZIERS

EFFICACITE ET TOLERANCE DE L’ Ac ANTI-TNF AFELIMOMAB chez les PATIENTS AVEC UN SEPSIS SEVERE ET IL-6 ELEVEE Objectif: mortalité à 28 jours Design: Phase III d’une étude multi-centrique prospective randomisée en double aveugle, contre placebo. Matériel et méthodes: 157 unités de réanimation aux USA et Canada 2634 patients avec sepsis sévère sur infection documentée

Test rapide de dosage de l’IL-6 Seuil de détection = 1000 pg/ml Se = 90,4% ; Sp = 82,2% Protocole d’administration: Afelimomab = 1mg/kg dans un sérum d’albumine(1,5 mg/kg) Placebo = seulement sérum d’albumine IV de 15’ / 8 H pendant 3 jours.

Cytokines pro-inflammatoires Tumor necrosis factor α: TNF α Libéré par les macrophages.LPS et endotoxine: puissants inducteurs de sa production par les monocytes. IL-6: marqueur de gravité et facteur pronostic du sepsis

Evaluation des patients APACHE II, SAPS II à l’entrée. MODS et SOFA Comité d’évaluation clinique: adéquation du traitement médical (ATB) ou chirurgical, manœuvres de réanimation (amines, VM, nutrition ) Concentration plasmatique des cytokines Analyse statistique : analyse en régression logistique p = 0,0452 pour la mortalité à 28 j. ( comité d’analyse de sécurité : inclusion ou exclusion et d’échantillonage des sous-groupes, en fonction de la mortalité)

> RESULTATS

Delai d’instauration du trt Effets centres Concentrations basales des cytokines

Réduction du risque relatif de mortalité = 11,9 %

DISCUSSION L’AFELIMOMAB diminue les taux circulants de TNF et IL-6, accélère la récupération des défaillances d’organes, et réduit la mortalité à 28 j, toutes causes confondues de 5,8 % (réduction RR 11,9 %). SAPS, age, mode d’acquisition de l’infection, IL-6, SOFA = variables modifiant la probabilité de mortalité. En régression logistique la différence entre mortalité brute et ajustée est due au seul facteur confondant du score SOFA. Manque de puissance des études précédentes pour montrer l’efficacité de l’anti-TNF. En méta-analyse par Marshall J : réduction mortalité = 3,5 %.

DISCUSSION L’AFELIMOMAB diminue les taux circulants de TNF et IL-6, accélère la résolution de défaillance d’organe, et réduit la mortalité à 28 j, toutes causes confondues de 5,8 % (réduction RR 11,9 %). En régression logistique la différence entre mortalité brute et ajustée est due au SOFA score. Manque de puissance des études précédentes pour montrer l’éfficacité de l’anti-TNF.

DISCUSSION L’AFELIMOMAB diminue les taux circulants de TNF et IL-6, accélère la récupération des défaillances d’organes, et réduit la mortalité à 28 j, toutes causes confondues de 5,8 % (réduction RR 11,9 %). En régression logistique la différence entre mortalité brute et ajustée est due au SOFA score. Manque de puissance des études précédentes pour montrer l’éfficacité de l’anti-TNF. En méta-analyse par Marshall J : réduction mortalité = 3,5 %. Bonne tolérance du trt et moindre réaction immunitaire ( Ac humains contre les Anti-TNF de souris)

Singularité de l’étude MONARCS: 1. Puissance de l’étude 2. Limitation de l’hétérogénéité des patients malgré la randomisation: stratification par le taux d’IL-6 et analyse en régression logistique. 3. Administration itérative sur 72h / dose unique. 4. Meilleure pénétration tissulaire du fragment Fab’ de l’Ac.