PHARMACODYNAMIE (1ère partie) IFSI – 1ère ANNEE E.JACCOULET

Généralités (1) Définitions: Médicaments: Art. L-511 du CSP: «   On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique ».

Généralités (2) Fonctions du médicament: Fonction thérapeutique:  Préventive (ex: vaccins)  Curative: - Etiologique: cause de la maladie - Substitutive: apporte élément manquant - Symptomatique: manifestation de la maladie Fonction de Diagnostique (explorations fonctionnelles)

Généralités (3) Origine du Médicament: Appellations: 2 noms Origine végétale (Ex: digitaline  digoxine) Origine animale (Ex: Insuline, Médicaments dérivés du Sang) Origine synthétique ( synthèse chimique : aspirine) Origine biogénétique ( Protéines de synthèse  rh G-CSF) Appellations: 2 noms Chimique  Dénomination Commune Internationale (DCI) Ex: Méprobamate Spécialité  princept (donné par le laboratoire pharmaceutique) Ex: Equanil®

Généralités (4) Vie du médicament: Essais cliniques (chez l’homme): Analyses et Confirmations propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques des études précliniques, test innocuité et efficacité dans une pathologie Découverte Hémi-synthèse Analyses Pharmacologiques Toxicologiques Essais précliniques (chez l’animal): Confirmations propriétés pharmacologiques et toxicologiques Théoriques. Pharmacocinétique et métabolisme Obtention AMM AFSSAPS Commercialisation

Généralités (5) Pharmacodynamie: Etude des effets du médicament sur l’organisme (bénéfices et effets secondaires) Branche de la pharmacologie (=dynamie + cinétique) S’intéresse: Aux propriétés du médicament Au mécanisme d’action du médicament À la réponse physiologique de l’action du médicament

Généralités (6) Caractéristiques du principe actif d’intérêt: Analogues Bases nucléosidiques Substances actives Substrats (vrai ou faux) Enzymatiques Peu toxique (pour l’organe sain)  bonne marge thérapeutique Sélectifs (ciblage) Dosage faible Grande affinité pour sa cible

Généralités (7) Propriétés générales des Principes actifs: Molécules chimiques Réaction chimiques possibles Acides ou basiques (faibles) Liaisons faibles possibles Lipophiles ou hydrophiles Absorption possible Passage transmembranaire possible Localisation nucléaire possible

Généralités (8) Cibles des médicaments Tissus  Organes  Cellules  Récepteurs / noyau Enzymes Molécules (ADN, ARN)

Généralités (9) Effets possibles du médicaments: Blocage/stimulation des récepteurs Blocage/stimulation de l’activité des enzymes (anaboliques ou cataboliques) Libération d’une substance biologique Inhibition de la libération d’une substance bio Blocage des mécanismes de transport

Interactions (1) Interactions principes actifs/récepteurs: La liaison est: Spécifique: Un seul type de molécule, une seule conformation Système clé-serrure Réversible: Liaison non covalentes  liaisons faibles Equilibre entre PA liés et PA non liés Saturable: Nombre de récepteurs limités

Interactions (2) Spécificité: Les récepteurs sont des protéines Ont une configuration spatiale déterminée Un seul type de ligand peut se fixer Structure moléculaire du domaine kinasique en présence de l’inhibiteur Erlotinib.

Interactions (3) Réversibilité: Irréversibilité possible: Liaisons faibles entre récepteurs et ligands Constante de Dissociation Il existe un équilibre entre PA lié et PA non lié (cf. affinité) Irréversibilité possible: Liaisons covalentes  fixation définitive

Interactions (4) Saturation: Occupation maximale des récepteurs Nombre de récepteurs limités Action identique si saturation Saturation

Interactions (5) Affinité: Définition: Capacité qu’à un ligand à pouvoir se lier à son récepteur Kd (constante d’affinité) Concentration en ligand nécessaire pour occuper 50% des récepteurs mesure l’affinité du ligand pour un récepteur donné Plus petit est Kd, plus grand est l’affinité.

Affinité: Démonstration de la définition de KD [L] + [R] ↔ [RL] KD= [R] x [L] / [RL] (1) Rmax= [R] + [RL] (2) De (1) et (2), on peut déduire que: [RL] x KD = (Rmax x [L]) – ([RL] x [L]) Soit [RL] = [Rmax ] x [L] / (KD + [L]) (3) Si 50% des récepteurs sont occupés  [RL] = [Rmax ]/2 Donc d’après (3) : [Rmax ]/2 = [Rmax ] x [L] / (Kd + [L]) On en déduit que [L] = KD LORSQUE 50% DES RECEPTEURS SONT OCCUPES KD

Détermination graphique du Kd Courbe de fixation du ligand sur les récepteurs : [RL]/2 permet de déterminer Kd A partir d’une certaine concentration en ligand, il y a saturation des récepteurs.

Interactions (6) Agonistes: Antagonistes: Substances ou PA capables de déclencher une action biologique ou capable de mimer une réponse cellulaire après fixation sur un récepteur spécifique. Antagonistes: Substances ou PA ne donnant pas de réponse cellulaire après fixation sur un récepteur spécifique

Cibles Les différentes cibles du médicaments: Les récepteurs Ont un rôle important dans la réponse cellulaire Sont l’interface entre la cellule et son milieu Les enzymes Catalysent toutes les réactions biochimiques de l’organisme L’ ADN Est le support de l’information génétique Est à la base de la synthèse des organites et protéines de l’organisme.

Les récepteurs (1) La membrane cellulaire: constituée d’un ensemble de protéines et de glycoprotéines. Les protéines peuvent être: - des récepteurs - des canaux.

Les récepteurs (2) Les Récepteurs: Protéines membranaires activées par des neurotransmetteurs ou hormones Il existe 3 types de récepteurs: Récepteurs couplés aux protéines G Récepteurs couplés aux canaux ioniques Récepteurs nucléaires Fixation d’un substrat agoniste entraine une réponse cellulaire au moyen d’un système de transduction

Les récepteurs (3) Transduction du signal depuis le récepteur jusqu’à un effecteur.  Réponse cellulaire.

Les récepteurs (4) Récepteurs couplés aux protéines G: Type de récepteurs le plus répandu Fonctionnent avec un second messager (AMPc) Induit des phosphorylations ou déphosphorylations enzymatiques  transduction du signal

Transduction du signal via les récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs (6) Les récepteurs couplés aux canaux ioniques: Sont des canaux qui s’ouvrent dès fixation du ligand Entrèe massive de l’ion spécifique  Réponse cellulaire Transmission rapide

Les récepteurs (7) Transmission cholinergique neuro-motrice: Récepteurs de l’acétylcholine (Ach) sont nicotiniques: Ouverture des canaux dès fixation de l’Ach  entré massive de Na+

Les récepteurs (8) Récepteurs nucléaires: Se situent dans les noyaux des cellules Fixent souvent les hormones stéroïdiennes ou thyroïdiennes

Les récepteurs (9) Activation des récepteurs nucléaires: Les hormones stéroïdiennes se fixent sur les récepteurs  activation de la transcription et synthèse induite de gènes Récepteurs nucléaires et régulation de la transcription (C. Housset)

Les Récepteurs (10) Comment agir sur les récepteurs: Objectifs: Bloquer une réponse cellulaire ou renforcer une réponse cellulaire? Si Renforcement  Ligand = agoniste Si Blocage  Ligand = antagoniste Notion de compétition Synthèse d’un ligand artificiel par copie du ligand naturel: Amélioration de la synthèse  Agoniste Copie inexacte  antagoniste

Les Récepteurs (11) Voie de transduction adrénergique: Les agonistes  adrénergiques vont stimuler les récepteurs ß2 et la réponse cellulaire sera une contraction. Les antagonistes ß bloquant vont bloquer les récepteurs ß2 et la réponse cellulaire sera un relâchement musculaire

Les Enzymes (1) Def: Rôles: Caractéristiques: Fonctionnement: Sont des biocatalyseurs de nature protéique capables d’accélérer une réaction chimique. (terminaison: –ase) Rôles: Catalysent des réaction anaboliques (synthèse) ou cataboliques (dégradation) Caractéristiques: Possèdent 2 sites: Un site actif (site de liaison des substrats) Un site régulateur Fonctionnement: Par reconnaissance spécifique du substrat Formation d’un complexe enzyme-substrat

Les Enzymes (2) Réaction enzymatique: P S S E E E Substrat Produit Complexe Enzyme-substrat Site régulateur

Les Enzymes (3) Substrats: Peuvent être: Des substances chimiques (cycle de Krebs) Transport Ioniques (pompe Na+/K+ ATPase) Des neurotransmetteurs ( Acétylcholine) L’ADN (Transcription ou traduction) Etc…

Les Enzymes (4) Comment agir sur les enzymes: Blocage des enzymes par un inhibiteur enzymatique: Fixation de l’inhibiteur sur le site actif de l’enzyme Fixation de l’inhibiteur sur le site régulateur Conséquences: Pas de produits de réaction (dégradation ou synthèse) Pas d’évolution vers l’étape suivante (réaction en chaine) Pas de synthèse (protéique)

Les Enzymes (5) Conséquences: Potentialiser l’action d’un produit de réaction Ou Diminuer l’action d’un produit de réaction

Les Enzymes (6) Synapse neuro-musculaire: L’enzyme acétylcholine estérase dégrade l’acétylcholine en acétate et choline. Blocage de l’enzyme  augmentation de la [Ach] synaptique. (Néostigmine Atonie intestinale postopératoire)

Arrêt de l’élongation de l’ARN Les Enzymes (7) Rifampicine (antituberculeux) Blocage de la synthèse de l’ARN bactérien par ajout de la rifampicine. Mort Cellulaire Arrêt de l’élongation de l’ARN

L’ADN (1) L’ADN: A partir de l’ADN: Acide Désoxyribonucléique Structure chimique Support de l’information génétique A partir de l’ADN: Synthèse de protéines Division cellulaire Survie cellulaire

L’ADN (2) L’ADN: Structure originale en double brins qui conserve toute l’information génétique nécessaire à l’évolution des individus. Les doubles brins sont stabilisés par des liaisons H. l’ouverture des brins est nécessaire pour la division cellulaire et pour la synthèse de protéines M. Wautier, ADN

L’ADN (3) L’ADN, est une cible d’intérêt Comment agir sur l’ADN? Dans les cellules tumorales Comment agir sur l’ADN? En bloquant son ouverture Par quel moyen? En effectuant des liaisons covalentes Interbrins ou intrabrins  adduits Alkylation  agents alkylants

L’ADN (4) Mechlorétamine = Chlormethine (Caryolysine) Indiquée dans la maladie de Hodgkin Alkylation des bases et frein à la réplication de l’ADN. D’après Pharmacorama

L’ADN (5) Effets très toxiques: Agissent sur les cellules à réplications rapides Cellules du sang Cellules de la reproduction Cellules des tissus épithéliaux (cheveux, épithélium digestif)

Effets du Médicament Les effets du médicament: Dépendent des individus (grande variabilité) Sont de deux types: Effet recherché Effet indésirable Effet produit est: D’intensité variable et Mesurable: il varie en fonction de la dose Tout ou rien: probabilité dépendant de la dose

Effet du Médicament (2) Effet d’intensité variable et mesurable: Ex: Pression artérielle, glycémie, fréquence cardiaque Etablissement d’une courbe dose-réponse A doses faibles  effet négligeable ou nul A doses fortes  effet maximal Détermination de la dose efficace 50 (DE50): Dose pour laquelle il y a 50% de l’effet Comparaison théorique des médicaments d’une même famille pharmacologique

Effets du médicament (3) 50% DE 50

Effet du médicament (4) Effet : « tout ou rien » Ex: endormissement du sujet, guerison… Evaluation statistique fondée sur le nombre de sujets présentant l ’effet recherché: Observation dans une pop donnée du nbre de sujets présentant l’effet Etablissement d’une courbe des fréquences cumulées de distribution Détermination de la dose médiane (DM 50)  dose thérapeutique moyenne

Effet du médicament (5) Effet du tout ou rien: Test de l’effet recherché sur une population et détermination de la dose à partir de laquelle plus de 50% des sujets ont répondu. Distribution gaussienne de la population répondante par intervalle de dose. D’après Pharmacologie Ed. Masson

Conclusion Un Médicament est un principe actif dilué capable d’interagir chimiquement avec des molécules biologiques et d’induire une réponse cellulaire qui se traduira par un effet clinique recherché.