BAUDRY Thomas DESC Réanimation médicale Saint Etienne. juin 2009

Revue synthétique de la littérature Objectifs annoncés: Evaluation des données publiées selon les contextes cliniques Discuter l’utilité et les limitations au lit du malade Préciser l’avenir d’un test « 2e génération »

Bases biochimiques Procalcitonine (PCT): 116 a Calcitonine (CT) : 32 aa Pinet C. Rev Mal Respir 2006 ; 23 : 15S75-15S79 Taux physiologique PCT circulante : 0.02 ng/mL

Caractéristiques des tests Écart entre Sensibilité fonctionnelle (intrinsèque) et valeurs mesurées chez contrôles sains témoigne de l’incertitude de prédiction pour cette zone de valeur

Physiopathologie

Expression spécifique (neuroendocrine) PCT puis peptides matures : CT.. CT augmentée Néoplasie neuroendocrine Expression ubiquitaire médiée par stimulus (LPS,TNFα) Non maturation post traductionnelle CT non augmentée Etats inflammatoires, septiques

Cinétique de PCT PCT Temps (jours)

Physiopathologie : Données parcellaires Volontaire sain : Injection LPS est suivie d’une augmentation de la PCT Expérimentations animales : (hamster et porc) L’injection de PCT à Htes doses Chez le hamster sain n’a pas de conséquences cliniques patentes L’injection de PCT chez le hamster septique augmente la mortalité p<0.05 L’injection de serum immunoneutralisant anti PCT diminue la mortalité des hamsters septiques p<0.05 Rôle des translocations bactériennes digestives ? Nylen et al, Crit Care Med 1998 Wagner et al, Crit Care Med 2002 Suffredini et al, J Infect Dis 1999

Données cliniques

..en dehors du sepsis PCT élevée à des niveaux comparables au sepsis Brûlures graves Pneumonies d’inhalation Pancréatite Coup de chaleur Infarctus mésentérique polytraumatisme Chirurgie lourde Syndrome de choc toxique - Tendance à PCT > avec les brulures plus sévères - Pic de PCT : décédés>septiques>survivants non septiques - Écart type très large - La persistance ou la ré-augmentation de PCT s’associe souvent à l’infection ou au sepsis PCT > si évolution péjorative PCT haute prédisant la défaillance d’organe Taux initial post op corrélé à la lourdeur de l’acte - La persistance ou la ré augmentation de PCT s’associe souvent à l’infection ou au sepsis Implication des translocations bactériennes ?

PCT et infections focales PAC : Tendance à des taux supérieurs des PAC bactériémiques vs PAC non bactériémiques (2 études) Pyélonéphrite : corrélation entre le taux et le degré d’atteinte parenchymateuse (1 étude) Arthrite : Elévation inconstante (2 études)

PCT et diagnostic des syndromes septiques Variation des définitions syndromiques selon les études (signes cliniques, documentation ou non) Études contradictoires quant aux seuils diagnostiques (grande variabilité des valeurs) Seuil inférieur (0.5 ng/mL) imposé par la technique (LUMItest) : de nombreux patients se classent dans cette zone intermédiaire de valeurs grevée d’une faible précision technique

Différencier infection bactérienne et … Infection fongique invasive Infection virale PCT>2 ng/mL chez seulement 3/236 Infections virales (pédiatrie) avec taux maximum à 5,2 ng/mL Gendrel D et al, Pediatr Infect Dis 1999 J1 PCT moyenne J3 PCT moyenne Infections Fongiques n=44 0.69 ng/mL 1.03 ng/mL Bactériennes n=47 7.10 ng/mL 5.22 ng/mL p<0.05 Se 50% Spe 86% N=45 pour cut-off à 2 ng/mL (pédiatrie) Même valeur que autres marqueurs testés Thayvil S et al, Acta Pediatr 2005 Petrikkos GL et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005 Chevauchement des intervalles de valeurs ++

PCT et Syndromes Septiques : valeur pronostique Tendance à des valeurs de PCT supérieures : Choc septique > sepsis sévère > sepsis > contrôle Tendance à mortalité supérieure chez les groupes ayant les plus hautes valeurs de PCT avec ou sans contexte septique Faible valeur pronostique globale d’une valeur prise isolément

PCT et Syndromes Septiques ? Imprécision interindividuelle Sur le plan diagnostique Sur le plan pronostique ? Carrigan et al, Clinical Chemistry 2004

PCT ne reflète qu’une partie des déterminants du pronostic dans le sepsis

pédiatrie Chez le nouveau-né : Études évaluant PCT seule comme outil diagnostic du sepsis Résultats dispersés (Se de 30-100% ; Spe de 50-99%) Ascension physiologique des taux de PCT de 6h à 3jours de vie Chez l’enfant : Évaluée en diagnostic et pronostic - étude (inf. méningococciques) : Corrélation à la mortalité et à l’évolution vers le SDMV - étude (SIRS) : Spe 50% à identifier les sepsis bactériens - Étude (neutropénies fébriles) : Se 94% Spe 90% en diagnostic de sepsis bactérien en utilisant un test plus sensible La encore, diversité des contextes, définitions, seuils..

PCT versus CRP D’après une majorité d’études : marqueur plus précoce du sepsis meilleur corrélation à l’évolution péjorative meilleur corrélation à l’évolution positive (EI) En post opératoire, taux élevés plus prédictifs de complications infectieuses

Méta-analyses Objectifs théoriques : Augmenter la puissance Réconcilier des résultats discordants Expliquer la variabilité inter-essais Généraliser les conclusions au plus grand nombre de situations cliniques

Méta-analyses : interprétation difficile Simon L et al, Clin Infect Dis 2004 PCT vs CRP en diagnostic de sepsis parmi SIRS 12 études retenues PCT supérieure à CRP (Se et Spe) Uzzan B et al, Crit Care Med 2006 PCT en diagnostic de sepsis en ICU 15 études retenues PCT supérieure à CRP (valeurs Q sur ROC) Tang BM et al, Lancet Infectious Disease 2007 PCT en diagnostic de sepsis en ICU 18 études retenues PCT peu performante (diagnostic OR, valeurs Q sur ROC) Hétérogénéité des populations, des critères diagnostiques, du timing du dosage, des seuils de positivité

Apport de techniques plus sensibles Kryptor assay, BRAHMS : Time-Resolved Amplified Cryptate Emission Seuil de Sensibilité fonctionnelle à 0.06ng/mL Reste 2 fois supérieur aux valeurs physiologiques Délai du test : 20 mn Automatisé (séries, baisse des coûts) Mesure discriminant de petites variations de PCT

Apport de techniques plus sensibles Des progrès en cours d’évaluation Distinguer les patients septiques des autres dans les valeurs intermédiaires: - viroses - germes intracellulaires - GVHD vs sepsis - appendicite vs adénite mésentérique - diarrhée de l’enfant Monitorer au quotidien le patient en ICU (dépistage des PAVM, infections de cathéter) Infections communautaires : guider l’indication et la durée du traitement dans un objectif d’épargne antibiotique Dépister l’infection post-opératoire

Focus sur la zone intermédiaire : de 0 à 0.5 ng/mL Avec LUMItest : Évaluation impossible dans cette zone de valeur (inférieure à Se fonctionnelle) Technique NProCT (BRAHMS) Nylen E et al, CID 2003

Conclusion Place adjuvante à relativiser dans l’évaluation diagnostique (critères combinés) Corrélation pronostique utile au suivi chez un même patient : tendance évolutive plutôt que marqueur initial Intérêt renforcé par la disponibilité des tests les plus sensibles But : Intervenir au plus tôt au cours des processus infectieux Avenir : Progrès en physiopathologie du sepsis et cibles thérapeutiques nouvelles ?