Wang FC, Gérard P, Bouquiaux O CHU de Liège Liège, 2004 Analyse critique Applications à la SLA

Estimation du Nombre d’Unités Motrices : ENUM Liège, 2004

1. Estimation de la taille moyenne des unités motrices Echantillon de unités motrices twitch potentiel d’unité motrice 2. Mesure de la réponse M ou twitch supramaximal ENUM = 2 : 1 Paris, 2003

A. Techniques d’ENUM avec stimulation nerveuse 1.Stimulation incrémentale (McComas et al., 1971) a.Technique originale (McComas et al., 1971) b.Stim. en des points multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) c.Technique adaptée de stimulation en des points multiples (Kadrie et al., 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) 2.Technique des réponses M (Feasby et Brown, 1974) 3.Microstimulation intraneurale (Arasaki et Tamaki, 1998) 4.Méthode statistique (Daube, 1988) 5.Méthode probabilistique MUESA (Slawnych et al., 1996) B.Techniques d’ENUM avec contraction volontaire 1.Spike Triggered Averaging (Nandedkar et Barkhaus, 1987; Brown et al., 1988; Bromberg, 1993) 2.EMG rectifié et intégré (Petajan, 2003) 3.Index du nombre d’unités motrices (MUNIX) (Nandedkar et al., 2003) Liège, 2004

A.Techniques d’ENUM avec stimulation nerveuse 1.Stimulation incrémentale (McComas et al., 1971) a.Technique originale (McComas et al., 1971) b.Stim. en des points multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) c.Technique adaptée de stimulation en des points multiples (Kadrie et al., 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) 2.Technique des réponses M (Feasby et Brown, 1974) 3.Microstimulation intraneurale (Arasaki et Tamaki, 1998) 4.Méthode statistique (Daube, 1988) 5.Méthode probabilistique MUESA (Slawnych et al., 1996) B.Techniques d’ENUM avec contraction volontaire 1.Spike Triggered Averaging (Nandedkar et Barkhaus, 1987; Brown et al., 1988; Bromberg, 1993) 2.EMG rectifié et intégré (Petajan, 2003) 3.Index du nombre d’unités motrices (MUNIX) (Nandedkar et al., 2003) Liège, 2004

A.Techniques d’ENUM avec stimulation 1.Stimulation incrémentale (McComas et al., 1971) a.Technique originale (McComas et al., 1971) 1 point de stimulation 10 incréments Stimulation nerveuse percutanée Courte durée de stimulation = 0,05 ms Faible intensité augmentée graduellement par incréments de 0,1 mA Activation individuelle et séquentielle des axones moteurs Liège, 2004

5 UM recrutées successivement par la stimulation incrémentale mais, 6 réponses M distinctes Sous-estimation de la taille moyenne des PUM Surestimation de l’ENUM Liège, 2004

3 mA UM1

Liège, mA UM1+UM2

Liège, mA UM1+UM2+UM3

Liège, mA UM1+UM2+UM4

Liège, mA UM1+UM2+UM3+UM4

Liège, mA UM1+UM2+UM3+UM4+UM5

Liège, 2004 A.Techniques d’ENUM avec stimulation 1.Stimulation incrémentale (McComas et al., 1971) a.Technique originale (McComas et al., 1971) 1 point de stimulation 10 incréments b.Stimulation en des Points Multiples (Brown et Milner-Brown, 1976) 10 points distincts de stimulation 1 incrément/site c.Technique Adaptée de SPM (Kadrie et al., 1976 ; Wang et Delwaide, 1995) 3-5 points distincts de stimulation 2-3 incréments/site TASPM

Paris, 2003 Liège, 2004

train de stimuli à intensité sous-maximale Si: - distribution de type Poisson de la taille des réponses M sous-max. -toutes les UM sont de taille identique Variance = Moyenne Liège, 2004 Réponses M sous-max. Réponse M max. Distribution de la taille des réponses M sous-max. variance de la réponse M Taille d’1 PUM = réponse M moyenne-réponse M min. Fondée sur l’alternation de l’excitabilité axonale

Liège, 2004 Reproductibilité des résultats d’ENUM Comparaison de l’ENUM avec l’estimation anatomique du nombre d’UM

TechniqueMuscle(s)rCV (%) Sujets sains SLASujets sains SLA Incrémentale Brown & Jaatoul, 1974 :Thénariens & extensor digitorum brevis ± 15 Spike Triggered Averaging Bromberg, 1993 :Biceps brachialis0,070, SPM Felice, 1995 :Thénariens0,850, TASPM Wang & Delwaide, 1995 : Wang & Delwaide, 1998 :Thénariens 0,95 0, Méthode statistique Olney et al., 2000 : Lomen-Hoerth & Olnay, 2001 :Hypothénariens 0, Liège, 2004

Muscle(s)/espècesTechniqueNombre d’UM Soleus/rat (Eisen et al., 1974) Anatomique Incrémentale Extensor digitorum brevis/singe (Peyronnard & Lamarre, 1977) Anatomique Incrémentale Medial gastrocnemius/souris (Arasaki et al., 1997) Anatomique SPM Thénariens/homme (Lee et al., 1975) Anatomique Spike Triggered Averaging Liège, 2004

Technique originale de stimulation incrémentale : l’alternation est un problème majeur Liège, 2004 Spike triggered averaging : l’alternation n’est pas un problème invasif 45’ en moyenne reproductibilité des résultats non satisfaisante

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation»

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection Résultats reproductibles

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection Résultats reproductibles Les algorithmes de calcul sont toujours en développement et ne sont pas toujours applicables (dénervation sévère) Méthodologie bien établie et toujours applicable en routine (TASPM)

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection Résultats reproductibles Les algorithmes de calcul sont toujours en développement et ne sont pas toujours applicables (dénervation sévère) Méthodologie bien établie et toujours applicable en routine (TASPM) stimuli à intensité élevéeBien tolérées

Liège, 2004 Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection Résultats reproductibles Les algorithmes de calcul sont toujours en développement et ne sont pas toujours applicables (dénervation sévère) Méthodologie bien établie et toujours applicable en routine (TASPM) stimuli à intensité élevéeBien tolérées Technique automatisée Coopération du patient: +++ Techniques manuelles Coopération du patient: +

Méthode statistiqueSPM/TASPM «Alternation» n’est pas un problème, au contraire… SPM élimine l’«alternation» TASPM minimise l’«alternation» Taille moyenne des UM = estimation statistique à partir d’un large spectre d’UM Taille moyenne des UM estimée à partir d’un petit nombre de « vraies » UM isolées Grandes et petites unités ne sont pas incorporées dans l’analyse Sans biais de sélection Résultats reproductibles Les algorithmes de calcul sont toujours en développement et ne sont pas toujours applicables (dénervation sévère) Méthodologie bien établie et toujours applicable en routine (TASPM) stimuli à intensité élevéeBien tolérées Technique automatisée Coopération du patient: +++ Techniques manuelles Coopération du patient: + Procédure rapide (< 20’) Liège, 2004

Paris 2003 Muscle court extenseur des orteils = 154 UM (moyenne de 11 études avec 6 méthodes distinctes) Muscles thénariens innervés par le nerf médian = 229 UM (moyenne de 22 études avec 7 méthodes distinctes)

ENUM Turnbull et al., muscles thénariens > 60 ans < 60 ans Liège, 2004 Nombre de muscles Limite inf. de la normale

MUNE Mois Wang et al., 2003 Dantes & McComas, 1991 Liège, %/1 an

Liège, 2004 Pour apprécier l’évolutivité de la SLA, l’ENUM est probablement plus sensible que les mesures de force, d’amplitude des réponses M, de la force vitale forcée ou de l’échelle d’Apple. Felice, 1997 La réinnervation collatérale est probablement longtemps capable de compenser les effets de la perte d’UM

r = P < Taille moyenne des PUM (µV.ms) ENUM r = - 0,60 p < 0,001 Liège, 2004 Wang & Delwaide, 1998

Liège, 2004 PERTE MOTONEURONALE SPINALE n’est pas d’emblée diffuse certaines régions > d’autres certains groupes de motoneurones > d’autres - thénariens > hypothénariens - court ext. des orteils > m. plantaires certaines cellules > d’autres - cellules en cours de dégénérescence - cellules parfaitement saines et capables d’une réinnervation collatérale intense -apparente résilience d’environ 10% des cellules

Liège, 2004 REINNERVATION COLLATERALE intense au début d’autant plus efficace que la perte d’UM est lente permet de maintenir la taille de la réponse M et la tension musculaire globale dans les limites de la normale tant que : Capacité de réinnervation > taux de dénervation

Liège, 2004 PHASE TERMINALE réduction de la capacité de réinnervation : la perte d’UM est responsable d’une réduction de la proportion des UM dont les territoires se chevauchent involution avec collapsus terminal des UM

Sanofi 1 + Ril Mois 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 Placebo Riluzole Sanofi 1 Sanofi 2 Sanofi 2 + Ril ENUM/ENUM (T0) Liège, 2004 Gooch, 2002 Essai contrôlé en double-aveugle

Réduction de l’ENUM et augmentation de la taille moyenne des PUM données aspécifiques traduisant la dénervation motrice périphérique dans un contexte clinique suggestif, une ENUM diminuée, a fortiori dans un territoire asymptomatique, renforce l’hypothèse diagnostique ENUM restant dans les limites de la normale, et ce de façon répétée dans le temps, doit induire un doute quant à la certitude diagnostique Liège, 2004

Durée d’évolution (mois) ENUM thénarienne r = - 0,69 p < 0,05 r = - 0,42 p < 0,05 > 3 ans < 3 ans Survie Liège, 2004 Wang et al., 2003 Etude transversale

ENUM thénarienne r = 0,71 p < 0, Réduction de L’ENUM à T4/T0 (%) Réduction de l’ENUM à T12/T0 (%) Liège, 2004 Wang et al., 2002

Liège, 2004 Wang (données non publiées) Etude longitudinale chez 15 patients Temps (mois) Survie (%) Perte d’UM les 4 premiers mois > 30% Perte d’UM les 4 premiers mois < 30%

Liège, 2004 Wang (données non publiées) Etude longitudinale chez 11 patients Temps (mois) Survie (%) Perte d’UM les 8 premiers mois > 40% Perte d’UM les 8 premiers mois < 40%

Liège, 2004 Wang (données non publiées) Etude longitudinale chez 10 patients Temps (mois) Survie (%) Perte d’UM les 12 premiers mois > 65% Perte d’UM les 12 premiers mois < 65%

Liège, 2004 Outil sensible Résultats reproductibles (TASPM, Stat.) Signification physiologique Le plus souvent bien tolérée Valeur prédictive Capable de détecter des différences dans la vitesse de perte des unités motrices ENUM devrait contribuer à déterminer l’efficacité de nouveaux médicaments visant à ralentir la perte d’unités motrices.

Liège, 2004

ENUM