INTERACTIONS VIH/SIDA PALUDISME (avril 2006) Marie Gousseff et Oliver Bouchaud Hôpital Avicenne, Bobigny

VIH/SIDA  PALUDISME Problématiques EPIDEMIOLOGIE fardeaux de santé publique, analogies PHYSIOPATHOLOGIE bases physiopathologiques évolution des données sur les interactions THERAPEUTIQUE voies métaboliques proches mais +/- connues Quid des interactions pharmacologiques? RECOMMANDATIONS pas de consensus

Epidémiologie (1) : Monde VIH/SIDA PALUDISME Prévalence : 40,3 millions Enfants : 2,3 millions PVD : 95% Incidence : 4,9 millions/an Mortalité : 3,1 millions Afrique sub-Sahara : 60% Enfants <15 ans : 570 000 (UNAIDS 2005) 40% de la population mondiale vit en zone d’endémie Incidence : 350-500 millions/an Mortalité : 1 à 2,5 millions/an Afrique sub-Sahara : 80% Enfants <5ans : 75% (WORLD MALARIA REPORT 2005) VIH: malaria 15-36/5-15/1-5/0,5-1/0,1-0,5/0,0-0,1 rouge: endém; jaune:épidémie; vert:0 Afrique sub-S: 25 m° (70%) infection morteelle la + répandue (avec BK ) Asie sud / sud-est: 6,5m° (15%) Caraibes: 430 000 + Am Latine: 1,6 m° (5%) Europe est / Asie centrale: 1,3 m° Asie est / Pacifique: 900 000 Afr Nd Moyen orient: 480 000 Am Nd: 1 m° + Europe occ: 580 000 (0,6%) Prévalence: = / / rebond incidence,  delai maladie,  DC

Epidémiologie (2) : France VIH/SIDA Séropositivité 120 000 55% voie hétérosexuelle dont 50% d’Afr. sub-S. SIDA 26 000 vivants 60 300 au total 30% d’Afr. sub-S. Régions Surtout IdF, PACA, Guyane, Guadeloupe (UNAIDS 2004; INVS 2005) PALUDISME Autochtone Guyane, Mayotte Importation 6000 à 8000 cas/an Âge médian : 30 ans migrants : 71% IdF > 50% Destinations Afr. Intertropicale : 95% Asie/pacif. : 2,2% Am. Lat./Caraïbes : 2,7% (Danis M et al. Med Trop. 2002; INVS 2005) VIH/SIDA paludisme France = 4 pays le plus touché (Espagne, Italie, Portugal) étrangers=Afrique/comores Déclaration anonyme de séro+ = mars 2003 Séro+/SIDA 1996 2001 2003 IV -/24% -/15% 11/3% Homo -/37% -/25% 21/27% Hétéro -/28% -/48% 53/51% Syphilis: <50 en 2000; 400 en 2002

Epidémiologie : conséquences Zones d'endémie quasi superposables Impact réciproque potentiel en zone d’endémie Pathologie du voyageur séropositif Retour au pays des migrants destinations touristiques pour les voyageurs

Physiopathologie (1) : VIH Lentivirus, famille des rétrovirus Variabilité génétique Cellules cibles LT auxiliaires Monocytes/macrophages Cellules dendritiques Cellules Langerhans Cellules microgliales Réplication Constante et rapide Dépendante des cytokines inflammatoires Vecteur de résistances Cytokines inflammatoires: IL 2, IL1, IL10, IL6, TNF alpha - auto entretien d’une inflammation chronique  immunodepression induite -fonctionnelle (cytopath direct) -quantitative (epuisement régénération, effet proapoptotique, élimination cell infectées/NK) - levée d’inhibition: augmentation réplication - rôle activation exogène - réservoir cellules non activées Gag= capside; env=enveloppe; pol=enzymes replication Pénétration:gp120/CD4+ corecpt (CXCR4, CCR5) Réplication: transcription inverse intégration épissage encapsidation bourgeonnement (L. Nilsson; G.Hägg, Göteborg; Graphico)

Physiopathologie (2) : PALUDISME Parasite hétéroxène Vecteur : Anophèle femelle 4 espèces pathogènes P. falciparum P. vivax P. ovale P.malariae Phase sexuée (sporogonique) (dans l’anophèle) Phase asexuée (schizogonique) Infestation GR Activation inflammatoire (Th1) Rôle des LT LT8 cytotoxiques (pré-érythrocytaire) LT4 (cytokines, interrelation LB) Liver stage Sporozoites Mosquito Salivary Gland Malaria Life Cycle Gametocytes Oocyst Red Blood Cell Cycle Zygote Phase sporogonique : (sexuée, anophèle) 10 à 40 jours Gamétoytes>>oocytes>>trophozoïtes (>>hypnozoïtes) Phase schizogonique : (asexuée, homme) Phase hépatique:7 jours à plusieurs mois: corps bleus>>mérozoïtes Phase érythrocytaire: cycle de 48 à 72 heures(EBA 140/175>>Glycophorines Cet A/B mérozoïtes>>trophozoïtes>>schizontes Digestion hémoglobine: cytéines protéases (falcipaïnes) protéases aspartiques (plasmapepsines, falcilysines) Cytoadhérence: - corps en rosace - échappe à l’épuration de la rate - microobstructions - clairance par les macrophages CD36++, ICAM1 (Ockenhouse 1991, Ho 1999; Smith 2003, Nathoo 2003) (CDC d’Atlanta)

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (1) Le VIH pourrait-il aggraver le paludisme? Premières causes de morbi-mortalité du sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme (Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003) VIH  déplétion en LT-CD4 Réponse au paludisme = CD4 dépendante Double facteur d'anémie

Interactions physiopathologiques : bases théoriques (2) Le paludisme pourrait-il aggraver le SIDA? Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) (Goletti, J Immunol 1996) Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) Réplication virale : dépend des cytokines inflammatoires Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du VIH sur les accès palustre (1) Premières études (années 80) La plupart : absence de lien significatif, discordances Nombreux biais (Détails des études en annexe 1) Etudes récentes Moins de biais Tendance à un lien significatif Etudes pivots : Whitworth, Lancet 2000 & French, AIDS 2001 (détails en annexe 2) Problème de la définition des accès (évènements fébriles croissants avec immunodépression)

Impact du VIH sur les accès palustres(2) WHITWORTH 2000 : Ouganda (endémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur les accès palustres(3) FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+ Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres Patients asymptomatiques Patients symptomatiques

Impact du VIH sur les accès palustres(4) Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique), VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur les accès palustres (5) : synthèse Parasitémie  Plus fréquente (zone de transmission instable/ épidémique)  Plus élevée (zone de transmission stable/ endémique) Inversement corrélée au taux de CD4 Accès cliniques  Plus sévères (zone épidémique) Plus fréquents (zone endémique) (Zone endémique : Whitworth 2000 ; French 2001. Zone épidémique : Grimwade 2004)

Impact du VIH sur les accès palustres les questions ? Impact négatif des IP ?  Diminution des récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) (Nathoo S, Lancet 2003) Transmission  Favorise la transmission parasitaire ? Thérapie antipaludique  Moins efficace ?? (femmes enceintes) (Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998)  Résistance Impact de la surconsommation en antipaludiques impact possible du Bactrim® sur la résistance au Fansidar®

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (1) Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de P. falciparum Élévation de la charge virale Médiation TNF α +++, +/- IL 6 (Xiao, J Infect Dis 1998)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (2) Etudes cliniques : Charge virale augmentée jusqu'à 7 fois de façon durable mais transitoire réversible sous antipaludique inversement parallèle au taux de TNFα, IL6 (rôle des macrophages après clairance du parasite) (Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (3) HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique) Patients avec palu (parasitémique) vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH/SIDA (4) Impact clinique : inconnu accélère l’évolution ??? Impact sur le pronostic ??? favorise la transmission du VIH ??? Anémie  transfusions   risque de transmission Risque de faux positifs des sérologies VIH (Watt, Clin Infect Dis 2000)

interactions VIH/SIDApaludisme : Grossesse (1) Chez la mère Parasitémie Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon (Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999) Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères (Van Eijk, AIDS 2003)

interactions VIH/SIDApaludisme : Grossesse (2) Chez la mère Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la parité si co-infection VIH (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002) Le traitement présomptif intermittent* recommandé par l'OMS pourrait être moins efficace   nombre de prises ? : administration mensuelle ?  quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine? * "ttt efficace à doses curatives" début T2 et T3 (OMS 2000) (Verhoeff, Trop Med Int Health 1999)

interactions VIH/SIDApaludisme : Grossesse (3) Chez la mère  anémie gravidique ( donc risque transfusionnel) (Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001) Charge virale :  dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum  sur placenta (liée à la parasitémie placentaire) ( Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004)

interactions VIH/SIDApaludisme : Grossesse (4) Chez l'enfant RCIU Petits poids de naissance, prématurités Mortalité post néonatale (Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003)  transmission verticale du VIH ? Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ? Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ? (Ayisi, Emerg Infect Dis 2004)

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (1) Métabolisme Surtout CYT P450 dépendant (CYP 3A4 +++, 2B6, 2D6) Nombreuses interactions Mieux connu pour les ARV que pour les antipaludiques

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (2) Effets des médicaments sur les fractions du CYP450 3A4 2D6 2C19 2B6 SUBSTRAT IP, NVP, EFV Quinine,C , MQ, HF , CQ, PG artémisinine RTV , APV NFV ( CQ ) Quinine (SP),PG Artémisinine++ INDUCTEUR NFV, NVP EFV INHIBITEUR RTV, APV, EFV, SQV, NFV, IDV APV, LPV EFV,APV CYTOCHROME APV = amprénavir LPV = lopinavir IP = Inhibiteurs de Protéases NVP = nelfinavir SQV = saquinavir HF= halofantrine SP = Sulfadoxine - Pyriméthamine RTV = ritonavir IDV = indinavir MQ = méfloquine CQ = chloroquine NVP = névirapine EFV = efavirenz PG = proguanil

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (3) Conséquences des interactions médicamenteuses  concentrations : échecs de ttt, résistance  concentrations : toxicité, tératogenèse

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (4) Littérature très pauvre Belle 1996 : Zidovudine - Atovaquone (14 patients VIH+)   AUC Zidovudine Shippers 2000 : Indinavir-Méfloquine (2 patients VIH+) Nelfinavir-Méfloquine  pas d’interaction Khaliq 2001 : Ritonavir-Méfloquine (14 volontaires sains)

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (5) Gousseff 2004 : 16 patients VIH+, 9 analysables (travail de thèse) Cmin d’ARV avant / après chloroquine (CQ) : Pas d'interaction notable Cmin d’ARV avant / après méfloquine (MQ) : Pas d'interaction notable (réserve pour IDV)

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (6) Cmin CQ sans / avec ARV : Pas de modification évidente quelque soit l’ARV Cmin MQ sans / avec ARV : Variabilité ++ EFV :  ½ Cmin  Inducteur in vivo ? NFV :  Cmin,  Rapport Métab.  Inhibiteur in vivo ? 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Cmin chloroquine (nM/mL) IDV1 IDV3 IDV5 NFV7 NFV8 NFV9 EFV10 : seuil d’efficacité) (

interactions VIH/SIDApaludisme : thérapeutique (7) Interactions non métaboliques IP :  récepteurs CD36 cellules immunitaires Diminution de la clairance des GR infectés Déplacement des parasites vers le cerveau ? (récepteurs ICAM1) (Nathoo, Lancet 2003) Effets antirétroviraux des antipaludiques (chloroquine…) (Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001;Savarino, AIDS 2001) Effets antiparasitaires des médicaments utilisés en prophylaxie chez le VIH+ (cotrimoxazole, atovaquone…) (Iyer, Lancet 2001)

Synthèse Recoupements épidémiologiques : risque co-infection Afrique sub-saharienne +++ Population à risque : Adultes avec peu de CD4 Femmes enceintes Enfants Preuves d'interactions physiopathologiques  parasitémie & manifestations cliniques inversement corrélées CD4  charge virale VIH en cas d'accès palustre Influence délétère sur la grossesse : mère / fœtus / nouveau-né Impact sur la transmission ??? Pas de preuve formelle d' interaction thérapeutique

interactions VIH/SIDApaludisme Conclusion (1) En zone d’endémie : intégrer le paludisme à la prise en charge du VIH Education (moustiquaires imprégnées, consultations prénatales) Femme enceinte : Traitement présomptif intermittent Pour tous : Traitement antipaludique précoce (présomptif ou après dépistage)

interactions VIH/SIDApaludisme Conclusion (2) Chez les voyageurs séropositifs : Pas d’impact démontré Renforcement des précautions usuelles

interactions VIH/SIDApaludisme Conclusion (3) Recherche complémentaire urgente !!! Impact clinique du paludisme sur le VIH ? Traitement Présomptif Intermittent antipaludique Femme enceinte (régime, séquences) Extension d’indications ? Interactions thérapeutiques +++

Annexe 1 : études des années 80

Annexe 2 : études pivots