1996-2008 : Évolutions dans la prise en charge des patients infectés par le VIH-1 Jade GHOSN Médecine Interne et Maladies Infectieuses Centre Hospitalier Universitaire de Bicêtre Le Kremlin-Bicêtre

Des ARV aux multithérapies ARV (HAART), développement des traitements anti-VIH 1987 Monothérapie 1994 Bithérapie Évolution de l’ARN Version schématique de la diapo 7 par Mark Nelson Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines

Rappel Cycle du VIH

Des ARV aux multithérapies ARV (HAART), développement des traitements anti-VIH 1987 Monothérapie 1994 Bithérapie 1996 Association thérapeutique Évolution de l’ARN Version schématique de la diapo 7 par Mark Nelson Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines

ANTIRETROVIRAUX COMMERCIALISES EN 1996 Analogues nucléosidiques Inhibiteurs non nucléosidiques Nom générique Nom Commercial Nom générique Nom Commercial Zidovudine Retrovir® 1987 Névirapine Viramune® Didanosine Videx® 1991 1996-1997 Zalcitabine Hivid® Stavudine Zerit® 1994 Lamivudine Epivir ® 1995 Inhibiteurs de Protéase Nom générique Nom Commercial Saquinavir Invirase® 1996 Ritonavir Norvir® 1996 Indinavir Crixivan® 1996

Mortalité chez les patients infectés par le VIH en France (GERMIVIC Study Group) Rosenthal et al. AASLD 2004; Abstract 572.

Les inhibiteurs de la protéase du VIH

Les IPs boostés en première ligne Concentration Drogue Concentrations > seuil de toxicité : Toxicité Seuil de toxicité IP Boosté Seuil d’efficacité IP Concentrations < seuil d’efficacité : Rebond viral Temps (heures)

Hit Hard, Hit Early!

Les limites des traitements antirétroviraux actuels Malgré les traitements antirétroviraux efficaces, le virus persiste dans l’organisme Les traitements antirétroviraux actuels entraînent de nombreux effets secondaires Certains patients sont en situation d’échec virologique sous traitement Les effets secondaires, pouvant être responsables de problèmes d’observance au TTT, ce qui peut favoriser L’émergence de résistance aux antirértroviraux Et surtout, la limite essentielle est le caractère uniquement virustatique de ces traitements, avec persistance du virus ds l’organisme. En effet…

Lymphocytes T CD4+ quiescents DR- infectés de manière latente Constat: dès 1997, l’hypothèse d’éradication virale se heurte à la persistance du virus dans un reservoir Lymphocytes T CD4+ quiescents DR- infectés de manière latente virus compétent pour la réplication sous forme d’ADN-VIH intégré ou provirus Dès 1997, la même année où l’équipe de Perelson suggère qu’une éradication est possible, 3 équipes mettent en évidence, chez des patients sous TARV efficace, la persistance de virus compétent pour la réplication ss forme d’ADN proviral integré ds les lymphocytes T CD4 quiescents infectés de manière latente Finzi et coll., Science 1997, Wong et coll., Science 1997, Chun et coll., PNAS 1997

Demi-vies estimées des différentes formes du VIH Virions libres Lymphoblastes T CD4+ infectés producteurs LT CD4+ au repos avec de l’ADN VIH-1 non intégré Virions sur les cellules folliculaires dendritiques Macrophages infectés LT CD4+ au repos avec de l’ADN proviral VIH-1 intégré 30 60 90 120 ? Demi-vie (jours) D’après Siciliano, AIDS 1999, 13 Suppl A : S49-58

Toxicités des ARV Toxicités précoces Intolérance digestive Anémie Allergie, HSS Toxicités tardives Mitochondriale Morphologique Métabolique

Toxicités tardives Toxicité mitochondriale

Differential effects of NRTI regimens on adipocyte mtDNA depletion in HIV-infected patients Nolan et al, 6th IWADRL 2004, Washington, Abstract 16 4.0 3.5 3.23 (1707) 3.20 (1586) 3.19 (1564) 3.18 (1523) 3.04 (1095) 2.89 (771) 3.0 log10 mtDNA copies/cell 2.44 (275) 2.5 2.0 1.5 non-ABC/ non-thym ABC/ non-thym HIV-neg ART naive no NRTI AZT d4T (n = 7) (n = 34) (n = 7) (n = 6) (n=17) (n = 42) (n = 35)

Toxicités tardives Lipodystrophie

Lipoatrophie

Lipohypertrophie

Toxicités tardives Troubles métaboliques Risque Cardio-Vasculaire

Lipides sanguins: cohorte D:A:D mmol/l P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Patients using a PI based regimen had higher median concentrations of triglycerides, total cholesterol and LDL cholesterol compared to naïve patients. There was no difference in HDL -cholesterol concentration between these groups. The lipid profile for patients using an nNRTI is different however. These patients also showed an increased concentration of total cholesterol and LDL cholesterol compared to naïve patients, although less pronounced than the patients using PI. The concentrion of triglycerides was not elevated in NRTI patients compared to naïve patients, while the concentration for HDL-cholesterol was. The ratio between total cholesterol and HDL -cholesterol, was lowest for the patients using an nNRTI based regimen. This ratio is a strong predictor for CHD risk in the background population, where a lower ratio is associated with a decreased risk. No major differences existed between patients using nevirapine or efavirenz. DAD SG: Fontas et al, JID, 2004

Infarctus du myocarde : impact des INNTIs et des IPs, cohorte D:A:D 145 Infarctus du myocarde : impact des INNTIs et des IPs, cohorte D:A:D 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Incidence IDM selon exposition à classe ARV chez les patients naïfs pour l’autre classe IP INNTI IDM pour 1 000 an-pt (IC 95 %) Années d’exposition Dans cette analyse de sensibilité, qui évalue l’incidence d’IM selon l’exposition aux IP ou aux INNTI chez les patients n’ayant pas été exposés à l’autre classe, le RR d’IDM est le suivant : par année d’IP : 1,15 (IC95 %: 1,06-1,25) par année d’INNTI : 0,94 (IC 95%: 0,74-1,19). Il serait intéressant d’étudier l’incidence chez les patients ayant reçu EFV vs NVP, dans la mesure ou ces 2 INNTIs ont un impact lipidique différent. < 1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 > 6 Total IDM (n) 16 7 12 19 25 23 22 136 Suivi (an-pt) 11815 3108 3808 5144 6108 5199 3525 3306 42013 IDM (n) 16 6 3 2 33 Suivi (an-pt) 11815 2585 2294 1980 1525 1424 21623 Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144

Delay Therapy Until We Absolutely Need It!

Full Immune Recovery Is Associated With Higher Baseline CD4+ Count Baseline CD4+ cell count < 200 cells/mm3 CD4+ Cell Count (cells/mm3) 900 201-350 cells/mm3 800 > 350 cells/mm3 700 600 500 400 300 200 100 1 2 3 4 5 6 Year of Follow-up Moore R, et al. IAC 2006. Abstract THPE0109.

Quand débuter un traitement antirétroviral ? Patients Recommandations de traitement Commentaires Patients symptomatiques [AIa] (Infections opportunistes, autres affections Catégorie C, symptômes marqués ou récidivants cat B) Débuter le Ttt ARV le plus rapidement possible Tenir compte du traitement de l’infection opportuniste qui peut parfois primer du fait des interactions éventuelles Patients asymptomatiques < 200 CD4/mm3 (ou < 15%) [AIa] Débuter le Traitement ARV sans délai > 350 CD4/mm3 [AIIa] Ne pas débuter de traitement ARV Ttt à envisager dans certaines circonstances (si CV>100 000 cp/ml ou CD4< 15%) Patients asymptomatiques 200 < CD4 < 350 /mm3 Débuter le traitement ARV [AIIa] Différer le traitement en cas d’arguments individuels, en particulier si risque d’inobservance [BIb]

ANTIRETROVIRAUX COMMERCIALISES EN 2008 Analogues nucléosidiques Inhibiteurs non nucléosidiques Nom générique Nom Commercial Nom générique Nom Commercial Zidovudine Retrovir® Névirapine Viramune® Didanosine Videx® Efavirenz Sustiva® Lamivudine Epivir® Stavudine Zerit® Abacavir Ziagen® Ténofovir Viread ® Inhibiteurs de Protéase Nom générique Nom Commercial Atazanavir Reyataz® Saquinavir Invirase® Nelfinavir Viracept® Ritonavir Norvir® FosAmprenavir Telzir® Indinavir Crixivan® Lopinavir/r Kaletra® Tipranavir Aptivus® Darunavir Prezista ® Inhibiteur fusion Fuzéon® Inhibiteur Intégrase Isentress®

Associations à utiliser de préférence

Gestion des complications liées aux traitements antirétroviraux

Toxicité à long terme Lipodystrophie

RAVE Design Thymidine analogue recipients (n = 105) randomised 1:1 TDF QD 48 wks + NRTI + PI, PI/r or NNRTI Thymidine analogue recipients (n = 105) randomised 1:1 Moderate-Severe Lipoatrophy Any CD4 cell count HIV RNA <50 c/mL Stable ARV Therapy for >24 weeks ABC BD 48 wks + NRTI + PI, PI/r or NNRTI No history of TDF or ABC use or resistance Adequate Renal and Hepatic Function at baseline

RAVE: Median Change in Limb Fat by DEXA Median Baseline Limb Fat TDF 3.0 kg, ABC 2.9 kg P = .97 Moyle GJ. Presented at: the 12th CROI; February 22–25, 2005; Boston, Mass. Abstract 44LB.

Pioglitazone pour la lipoatrophie: essai LIPIOT Modification moyenne de graisse de cuisse au DEXA (ITT) kg 0,50 Ensemble des patients 0,40 0,38 0,30 Pioglitazone Placebo Différence = 0,33 kg (IC 95 % : 0,10-0,56) ; p = 0,051 0,20 0,10 0,05 0,00 48 Semaine kg kg Patients sans d4T à J0 Patients sous d4T à J0 0,50 0,50 0,45 0,40 0,40 Différence = 0,10 kg (IC 95 % : -0,22-0,44) ; p= 0,4 0,30 0,30 Différence = 0,40 kg (IC 95 % : 0,12-0,69) ; p= 0,013 0,20 0,20 0,17 0,10 0,10 0,04 0,07 0,00 0,00 48 Semaine 48 Semaine Slama L., CROI 2006; Abs. 151LB

New-Fill® D0 W24 W96 The VEGA study: MA Valantin, C Aubron-Olivier, J Ghosn et al, AIDS 2003

Interruptions thérapeutiques??? Toxicité à long terme Interruptions thérapeutiques???

Essai WINDOW Interruption fixe: 8 sem « on » - 8 sem « off » Evolution immunologique Critère de jugement principal : % CD4 < 300/mm3 bras TI : n = 7 (3,6 %) vs bras TC : n = 3 (1,5 %) non-infériorité du bras TI démontrée : IC 95 % = -1,6 % ; 5,6 % Evolution des CD4 à S96 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 p < 0,0001 Test de Wilcoxon - 155 - 8 Médiane CD4, IQR (/mm3) TI TC Même si le nombre de lymphocytes CD4 est significativement plus faible à 96 semaines dans le bras IT, au regard du critère de jugement principal, il n'y a pas d'infériorité du bras "interruptions thérapeutiques" : les patients du bras IT conservent pour la quasi-totalité un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 300/mm3. Ceci résulte de plusieurs facteurs : le nombre élevé de CD4 à l'inclusion, le nadir de CD4 pas trop bas, la durée relativement brève des périodes d'interruption. CT IT S0 193 196 S8 187 189 S16 175 186 S24 170 178 S32 169 171 S40 163 172 S48 158 167 S56 155 S64 150 154 S72 150 153 S80 143 145 S88 144 141 S96 149 147 Marchou B., CROI 2006, Abs. 104

Trivacan ANRS 1269 Study Design 840 naïve adults with 150-350 CD4 received HAART Randomized if > 6 months HAART and CD4 > 350 and VL < 300 (n= 651) CD4-guided arm (STI) ( n = 216) Continuous treatment arm (CT) (n = 110) Fixed STI 2 months off/4 months on Still ongoing (n =325) Stop at CD4 > 350 Start at CD4 < 250 objective: to assess the non-inferiority of two STI strategies a CD4 guided strategy and a 2 months off 4 months on strategy Severe morbidity : WHO stage 3 or 4 Primary outcome (mortality, severe morbidity (death and WHO stage 3 or 4), and CD4>350) after a median follow-up of 20 months Danel, Lancet 2006

Trivacan ANRS 1269 trial Severe morbidity Incidence rate / 100 P-Y Cont CD4-guided IRR p Overall severe morbidity Mortality Tuberculosis 6.7 0.6 2.3 17.6 1.2 3.6 0.38 0.48 0.65 < 0.001 0.57 0.47 Invasive bacterial diseases Overall 9.0 0.06 <0.001 With bacteraemia 0.0 5.1 0.00 Oro-pharyngeal candidiasis 6.4 0.36 0.05 IRR incidence rate ratio pyelonephritis, enteritis, isolated bacteremia, pneumonia, salpingitis, meninigitis Kg/square meter 79% of severe morbidity episodes occurred in patients with 200-500 CD4 Pre-HAART VL>5 log and BMI<20.5 at baseline associated with severe morbidity Danel, Lancet 2006

Evolution of mean CD4 counts Trivacan ANRS 1269 trial Evolution of mean CD4 counts randomization Continuous CD4-guided 11% of patients in the CT spent their follow-up time below 350 CD4 versus 50% in the CD4 guided arm. Danel, Lancet 2006

Vaccins thérapeutiques Objectifs: induire ou restaurer une réponse immune T spécifique anti-VIH évaluer l’influence de l’immunisation sur le rebond viral après arrêt thérapeutique Populations: patients traités avec contrôle virologique prolongé

Étude VAC-IL-2 (ANRS 093) Immunisation par ALVAC vCP 1433/ lipopeptides, suivie par interleukine-2 Contrôles (n = 37) (766 CD4/l) Reprise des ARV : CV > 50 000 copies/ml à S44 CV > 10 000 copies/ml après S48 Immunisation (n = 33) (713 CD4/l) L’essai ANRS 093 utilise le même vaccin que l’essai ANRS 094 (ALVAC-VIH 1433), renforcé par un peptide (Lipo-6T) et une période de stimulation de la réponse immunitaire non spécifique par IL-2 après la période d’immunisation spécifique. Critères d’inclusion : CD4  350/l ; CV < 50 copies/ml ; traitement antirétroviral stable depuis plus d’un an. Randomisation : poursuite du traitement antirétroviral seul jusqu’à S40 ; poursuite du traitement antirétroviral et immunisation : 4 injections d’ALVAC/Lipo-6T à 4 semaines d’intervalle (S0-S4-S8-S12) puis IL-2 sous-cutanée (4,5 MUI matin et soir pendant 5 jours) à S16, S24 et S32. Arrêt du traitement antirétroviral à S40, comme dans le groupe contrôle. Soixante-dix patients ont été inclus (37 contrôles, 33 vaccinés). La médiane des CD4 était de 766 CD4/l dans le groupe contrôle et 713 CD4/l dans le groupe immunisé. Quinze patients avaient déjà reçu un traitement par IL-2 dans l’année précédant la randomisation. Les effets indésirables locaux ou généraux de la vaccination ont été minimes. La totalité des injections de vaccin prévue a été réalisée ainsi que 97/99 injections d’IL-2. Quatre-vingt-dix pour cent des patients avaient toujours une CV < 50 copies/ml à S40. ALVAC/Lipo-6T S0-S4-S8-S12 IL-2 S16-S24-S32 Arrêt des ARV S40 Lévy, AIDS 2005

Réponse virologique Succès virologique: 5% (contrôle) vs 24% (Vac-IL-2), associé à la réponse proliférative Délai de reprise du traitement: 29 j (contrôle) vs 42 j (Vac-IL-2)

Monothérapie d’IP boosté??? Toxicité à long terme Monothérapie d’IP boosté???

OK04 trial design Primary endpoint: Therapeutic failure at 48 weeks LPV/r SGC 400/100 mg BID (“OK”) (n=100) HIV-1 RNA < 50 c/mL for > 6 months No history of virological failure while taking a PI Receiving LPV/r for + 2 NRTIs > 1 month 96 weeks LPV/r SGC 400/100 mg BID + 2 NRTIs (“Triple”) (n=100) Visits: Screening, Baseline, Week 4 and 12, then every 12 weeks up to Week 96 Primary endpoint: Therapeutic failure at 48 weeks 2 viral loads > 500 c/mL 2 weeks apart* (without virological re- suppression after reinduction with NRTI in the OK arm) OR Change of randomized therapy for reasons different from re-induction OR Treatment discontinuation OR Lost to follow-up Definition of therapeutic failure after intensification = < 1 log decrease in HIV-1 RNA 4 weeks after intensification OR Failure to reach HIV-1 RNA < 50 c/mL 16 weeks after intensification OR 2 HIV-1 RNA > 500 c/mL after reaching <50 c/mL after intensification * OR decrease in HIV-1 RNA < 1 log 4 weeks after intensification OR failure to reach HIV-1 RNA < 50 c/mL 16 weeks after intensification Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04

HIV-1 RNA < 50 copies/mL (ITT M = F, Reinduction = F)* 100 89.8%† 90 85.0%† 80 70 † 95% CI (Triple-OK): -4.4% to 14% 60 50 % of subjects 40 30 OK (n = 100) 20 Triple (n = 98) 10 0 4 12 24 36 48 Weeks after randomization TRIPLE 98 OK 100 *For this analysis, patients with confirmed virological rebound ( > 50 c/mL) are considered as failures without taking in account whether viral load become resuppressed after resuming baseline nucleosides Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04

Point prevalence of discontinuations and virologic response Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, # THLB0203 OK04

Nouvelles classes

Structure enveloppe du VIH et cibles pour l’inhibition de la fixation et de la fusion CD4 Fixation Co-récepteur CCR5/CXCR4 (R5/X4) Inhibiteurs CCR5 Fusion Virus-Cellule Inhibiteurs gp41 gp120 Boucle V3 Le TNX-355 est un anticorps monoclonal humanisé, qui se fixe sur un épitope du second domaine de la molécule CD4, inhibant ainsi l’entrée du virus dans la cellule en empêchant l’étape suivante d’interaction du virus au co-récepteur (CCR5 ou CXCR4). L’administration se fait par perfusion IV bi-mensuelle. Les études de Phase I-II ont montré une bonne pharmacocinétique, une activité antivirale et l’absence d’effet immunosuppresseur. CD4 Membrane cellule Inhibiteurs de l’attachement Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

Inhibiteur de fusion: Fuzéon®

Inhibiteur de fusion: Fuzéon® En attendant la forme « retard »….

Maraviroc: phases II-III Antagonistes de CCR5 Aplaviroc Vicriviroc Maraviroc: phases II-III

Inhibiteurs de l’intégrase B. Grinsztejn, CROI 2006

Les défis de l’infection VIH Survie plus longue : Survie des patients infectés par le VIH identique à celle de la population générale si succès virologique et CD4 > 500/mm3 Vieillissement de la population Risque cardiovasculaire Cancers…

Besoins de nouvelles molécules Les défis de l’infection VIH Besoins de nouvelles molécules Environ 35% des patients ont une réplication virale persistante et 4 % des patients sont en situation d’échec thérapeutique sévère  besoin de nouvelles molécules 20 % des patients sont porteurs du VHC et du VIH 10% des patients sont porteurs du VHB et du VIH  besoin de molécules actives sur ces différents virus 40% des patients ont développé des événements indésirables  besoin de molécules moins toxiques

Bilan de 10 ans de HAART Quelques certitudes…. Diminution de la mortalité et des morbidités Espérance de vie gagnée > 15 ans Eradication virale impossible Réduction maximale du risque d’évolution virale et d’émergence de résistance si CV < 50 c/ml Interruptions thérapeutiques : échec de la stratégie quelle que soit l’indication Importance de l’observance, impact différent avec INNTIs et IPs

Conclusion

Disponibilité prévisionnelle des nouveaux antirétroviraux CXCR4 inhibitors Inhibiteurs d’entrée GS-9137 Inhibiteurs de maturation Vicriviroc Inhibiteurs de l’intégrase Maraviroc TNX-355 MK-0518 Bevirimat 2006 2007 2008 2009 2010 Etravirine TMC278 IPs Brecanavir INNTI Apricitabine INTI