Dr Alan Tinmouth, MD, FRCPC Unité des fondements de la médecine Anémies hémolytiques Dr Alan Tinmouth, MD, FRCPC Le 13 octobre 2015

Classifier les anémies hémolytiques Objectifs Classifier les anémies hémolytiques Décrire l’étiologie, la physiopathologie et l’épidémiologie des anémies hémolytiques suivantes: anemie hemolytique acquise auto-immune et non-immune, anémie hémolytique héréditaire (anomalies de la membrane, des enzymes et de la synthèse de l’hémoglobine). Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Objectifs Énumérer les symptômes et constatations physiques chez les patients avec anémie hémolytique Établir le lien entre les résultats de labo et la pathologie de chacune des anémies hémolytiques Définir une approche thérapeutique de base pour les patients avec anémie hémolytique Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

C’est vendredi, il est 16 heures. Présentation du cas C’est vendredi, il est 16 heures. Un médecin de famille envoie une femme de 28 ans à l’urgence après lui avoir diagnostiqué une anémie. La patiente présente de la fatigue, une diminution de la tolérance à l’effort et de la dyspnée. À l’examen, elle est pâle et présente un ictère léger et un ictère scléral. Ses signes vitaux sont normaux et on note aucune splénomégalie. Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémies hémolytiques: aspects généraux Les anémies hémolytiques sont un divers groupes de maladies Elles se caractérisent par la destruction prématurée des globules rouges (GR) La vie normale des GR est de 120 jours Si la destruction des GR est exagérée (durée de vie des GR inférieure à 120 jours) = anémie hémolytique Tous les types entraînent une production accrue de GR (numération accrue des réticulocytes) dans la moelle osseuse Il existe différentes catégories d’anémies hémolytiques : Immune versus non immune Extravasculaire versus intravasculaire Héréditaire versus acquise La cause de 5% de tous les anémies Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Métabolisme normal de l’hémoglobine Fer – va retourner à la moelle osseuse pour faire d’autres GR. Unconjugated bilirubin – non-conjuguée - = pas soluble dans l’eau. Voyage jusqu’au foie, où elle se fait conjuger à glucuronic acid. Ce produit conjugué est soluble dans l’eau. Amino Acids – globin est decomposer en acides amines Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Métabolisme normal de l’hémoglobine: la rate La rate a deux fonctions importantes chez les adultes: Organe lymphoïde secondaire développement de réponses immunitaires spécifiques Hémolyse physiologique destruction des cellules sanguines vieillies ou anormales Globules rouges dans la rate – artère – capillaires – migrer à travers les capillaires et se diriger vers sinus veineux – GR vieillis sont plus rigides – vont rester pris dans le parenchyme car ils ne seront pas capable de retourner dans les sinus veineux – se feront manger par les macrophages Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

En temps normal... Hémolyse extravasculaire Hémolyse intravasculaire 90 % 10 % Under normal conditions – 90% of red cells removed by non-pathologic extravascular hemolysis, 10% intravascular In pathologic conditions – one or pathways are accelerated causing increased destruction of cells; red cell life span may only be 15 days vs 120 days Porphyrin = porphyrine Urobilinoren= urobilinogene Hemoglobinuria=hemoglobinurie Anémie hémolytique – un de ces deux processus est accéléré… Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Caractéristiques des anémies hémolytiques SYMPTÔMES Dyspnée Faiblesse Céphalée SIGNES Pâleur Ictère Urine foncée Splénomégalie Cephalee=headache Jusqu’à pâleur c’est pour n’importe quelle anémie. Urine foncee = urobilinogene ou hemoglobinurie Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Caractéristiques des anémies hémolytiques SANG PÉRIPHÉRIQUE Anémie VGM faible, normal ou élevé Réticulocytose Forme caractéristique des GR (selon le diagnostic) MOELLE OSSEUSE Hyperplasie érythrocytaire VALEURS BIOCHIMIQUES Augmentation de la bilirubine (non conjuguée/indirecte) Augmentation de la LDH Diminution de l’haptoglobine (Hémosidérinurie) Hémoglobinurie Bilirubinurie Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Approche de l’anémie hémolytique Hémolyse Immune Non immune Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Classification des anémies hémolytiques immunes Anémie hémolytique immune Auto-immune Allo-immune Dans les deux types, la surface des GR est tapissée d’anticorps que le système immunitaire reconnaît comme « étrangers » Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Classification des anémies hémolytiques immunes Anémie hémolytique auto-immune Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds Anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids Hémoglobinurie froide paroxystique Activation du système de complément Phagocytose Les anticorps sont dirigés contre ses propres globules rouges: Anticorps chauds – les IgG tapissent habituellement les globules rouges Anticorps froids – les IgM fixent habituellement le complément sur les globules rouges Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds Anémie hémolytique « de type chaud » Survient à 37 ºC Est habituellement causée par les IgG qui recouvrent les globules rouges Hémolyse extravasculaire Frottis = sphérocytes Test de Coombs positif – (1) anti-IgG ou (2) anti-IgG et anti-C3d Facteurs déclenchants : médicaments, maladies du tissu conjonctif (LED), lymphome, infections, forme idiopatique (50 %) Traitement : traiter les facteurs déclenchants, transfusions de soutien, prednisone, acide folique Lupus érythémateux disséminé Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dre Mélissa Toupin

Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds: sphérocytes Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Test de Coombs direct (ou test direct à l’antiglobuline) Réactif de Coombs Anémie hémolytique à anticorps chauds = Anti- IgG ou Anti-IgG et anti-C3d Anémie hémolytique à anticorps froids = Anti-C3d seulement Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids Maladie des agglutinines froides (ou anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids) Les anticorps IgM réagissent à des températures inférieures à 37 ºC (souvent entre 27-30 ºC) Les IgM peuvent fixer et activer la cascade du complément Hémolyse intravasculaire Frottis = agglutination des globules rouges Test de Coombs positif – anti-C3d Facteurs déclenchants : infection, lymphome, idiopathique Traitement : Traiter la cause sous-jacente, garder le patient au chaud, lui administrer, au besoin, des transfusion de soutien (réchauffées!), de l’acide folique et effectuer une plasmaphérèse Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique auto-immune à anticorps froids: agglutination des globules rouges Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Hémoglobinurie froide paroxystique Les anticorps IgG (anticorps « Donath-Landsteiner ») sont dirigés contre l’antigène P à la surface des globules rouges Hémolyse intravasculaire L’anticorps se fixe sur les globules rouges à basse température; l’hémolyse survient après réchauffement Facteurs déclenchants : Mycoplasma, infection au virus d’Epstein-Barr, syphilis (adultes) Peut être une cause fréquente d’anémie hémolytique chez les enfants Aucun traitement particulier – transfusions de soutien, au besoin, acide folique. La plupart des cas se résoudront spontanément. Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

C’est vendredi, il est 16 heures. Retour au cas… C’est vendredi, il est 16 heures. Un médecin de famille envoie un femme de 28 ans à l’urgence après lui avoir diagnostiqué une anémie. La patiente présente de la fatigue, une diminution de la tolérance à l’effort et de la dyspnée. À l’examen, elle est pâle et présente un léger ictère et un ictère scléral. Ses signes vitaux sont normaux et on ne note aucune splénomégalie. What questions would you want to ask next? HPI – onset, pain, relieving/aggravating factors, severity, timing, Associated symptoms – headache, weakness, breathing problems (dyspnea), abdominal pain, urine changes, bleeding, fever, chest pain, cough, stool changes, constitutional symptoms (weight loss, night sweats), joint aches, Past Medical History – gallstones, connective tissue disease, liver disease, Social history - travel, pregnant, ethnic background, alcohol, smoking, IV drug use, Medications - (anything new), Family history – autoimmune or blood disorders Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Quels examens complémentaires feriez-vous? FSC Frottis sanguin Numération des réticulocytes Dosage de la LDH Dosage de la bilirubine Dosage de l’haptoglobine Test de Coombs (ou test direct à l’antiglobuline [DAT]) Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Cas – Résultats des examens de laboratoire (avec valeurs normales) Hémoglobine 74 g/L (115 – 160 g/L), VGM 110,9 Réticulocytes 364 (22-92) Frottis sanguin - sphérocytes LD 261 (100-190) Bilirubine 61 (<20) Haptoglobine < 0,08 (0,3-2,00) Dépistage des anticorps POSITIF DAT – polyspécifique : POS 3+ DAT – anti-IgG : POS 3+ DAT – anticomplément – négatif Quel est le diagnostic de cette femme? Comment la traiteriez-vous? Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

En voici deux exemples importants : Maladie hémolytique du nouveau-né Hémolyse allo-immune Les anticorps (IgG ou IgM) sont dirigés vers les globules rouges étrangers En voici deux exemples importants : Maladie hémolytique du nouveau-né Transfusion de sang non-compatible Réaction transfusionnelle hémolytique aiguë Réaction transfusionnelle hémolytique retardée Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique allo-immune: réaction transfusionnelle hémolytique aiguë Exemple – un patient de groupe sanguin A reçoit du sang de groupe sanguin B Les anticorps (IgM) réagissent aux globules rouges étrangers – hémolyse intravasculaire importante Peu après la transfusion, le patient développe de la fièvre, une douleur au dos, une hémolyse intravasculaire importante et une hémoglobinurie Traitement : Cesser la transfusion, administrer un soluté physiologique (salin) normal par voie intraveineuse Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Hémoglobinurie Sample on right has hemoglobinuria once centrifuged; hematuria leaves clear urine layer on top Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique allo-immune : réaction transfusionnelle hémolytique retardée Les antigènes A,B et Rh sont importants, mais il y en a plus de 200 autres sur les globules rouges Parfois, une réaction retardée peut survenir contre certains de ces antigènes des globules rouges Peut passer inaperçue puisque les symptômes peuvent être légers ou inapparents (subcliniques) Les banques de sang remettent une carte/lettre aux patients indiquant qu’ils ont des allo-anticorps cliniquement significatifs peut permettre d’éviter des réactions transfusionnelles hémolytiques futures Reference: Canadian Blood Services Website 3-21 days Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Résumé : Anémie hémolytique immune Auto-immune Type chaud Type froid Allo-immune Maladie hémolytique du nouveau-né Réactions transfusionnelles Réaction transfusionnelle hémolytique aiguë Réaction transfusionnelle hémolytique retardée Les banques de sang jouent un rôle essentiel dans l’établissement du diagnostic et de la prise en charge : test de Coombs, dosage des anticorps, examens pré-transfusion, dépistage prénatal Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anémie hémolytique non-immune Anémie, ictère; certains cas de splénomégalie LDH, numération des réticulocytes élevées et haptoglobine abaissée Test direct de Coombs = négatif Frottis sanguin = indices diagnostiques Approche générale Est-ce que le problème se trouve à l’extérieur du globule rouge? (extracorpusculaire) Est-ce que le problème est localisé au niveau de la membrane érythrocytaire? S’agit-il d’un problème d’enzymes érythrocytaires? Est-ce que le problème se trouve au niveau de la structure ou de la fonction de l’hémoglobine? Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Approche de l’anémie hémolytique non-immune Extracorpusculaire Causes de forces externes mécaniques – hémolyse par fragmentation, infections Anomalies de la membrane - sphérocytose héréditaire Intracorpusculaire Déficits enzymatiques - déficit en G6PD Anomalies de l’hémoglobine – thalassémie, drépanocytose Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Hémolyse par fragmentation Rupture, fragmentation et lyse des globules rouges dans le système vasculaire Purpura thrombocytopénique thrombotique Les multimères du facteur de von Willebrand et plaquettes forment des cailloux qui peuvent léser les globules rouges Coagulation intravasculaire disséminée Les brins de fibrine peuvent léser les globules rouges Valves cardiaques – un écoulement sanguin turbulent dans des valves mécaniques défectueuses peut léser les globules rouges Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Hémolyse par fragmentation: schizocytes Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dre Mélissa Toupin

Infection La malaria est la cause la plus fréquente d’anémie hémolytique dans le monde L’hémolyse est un résultat direct de l’infestation par le microorganisme Plasmodium Une hémolyse intravasculaire grave peut survenir et est associée à l’hémoglobinurie (fièvre bilieuse hémoglobinurique - blackwater fever) Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anomalies de la membrane érythrocytaire: sphérocytose héréditaire Causée par diverses anomalies des protéines cytosquelettiques de la membrane érythrocytaire La spectrine est déficiente chez presque tous les patients Formation de sphérocytes rigides – ne passent pas à travers la membranes des sinus veineux de la rate Hémolyse extravasculaire par macrophages dans la rate Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Anomalies de la membrane érythrocytaire: sphérocytose héréditaire Autosomique dominante Test de Coombs négatif, sphérocytes Traitement: acide folique, transfusion au besoin, splénectomie dans les cas graves Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Hémolyse intravasculaire augmentée Hémoglobinurie paroxystique nocturne – problème de membrane – acquis (non-héréditaire) Maladie acquise se caractérisant par un déficit de certaines molécules sur la membrane des globules rouges (CD 55, CD 59) Ces molécules protègent habituellement le globule rouge contre la destruction intravasculaire par complément Hémolyse intravasculaire augmentée Traitement: transfusions de soutien, fer, acide folique, eculizumab – 250 000 $/année Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Déficits enzymatiques: déficit en G6PD Le plus fréquent des déficits enzymatiques D’hérédité récessive liée au chromosome X (hommes ou femmes homozygotes) Touche 10 % des hommes de race noire aux É.-U. et les individus du bassin méditerranéen, des pays arabes et de l’Asie du Sud-Est Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Déficits enzymatiques: déficit en G6PD Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

G-SH = le glutathion réduit protège les globules contre l’oxydation G6PD – Voie biochimique G-SH = le glutathion réduit protège les globules contre l’oxydation Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Déficits enzymatiques: déficit en G6PD Le déficit en G6PD rend les globules rouges susceptibles à l’oxidation Entraîne la destruction prématurée de la membrane érythrocytaire, des molécules d’hémoglobine et d’autres enzymes Les globules rouges endommagés sont soumis à une phagocytose et sont séquestrés par la rate (hémolyse extravasculaire) Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Déficits enzymatiques: déficit en G6PD Le frottis sanguin révèle : cellules mordues (degmatocytes), corps de Heinz (hémoglobine dénaturée) Des crises hémolytiques peuvent survenir en réaction à : une maladie (une infection habituellement) certains médicaments (antipaludiques, salicylés, sulfamides) certains aliments (gourganes (fèves) = favisme) une acidocétose diabétique Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Déficits enzymatiques: déficit en G6PD Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Approche de l’anémie hémolytique non immune Extracorpusculaire Causes de forces externes mécaniques – hémolyse par fragmentation, infection Anomalies de la membrane –sphérocytose héréditaire, HNP Intracorpusculaire Déficits enzymatiques – déficit en G6PD Anomalies de l’hémoglobine – thalassémie, drépanocytose Covered Next Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

An additional way to classify hemolytic anemias Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dre Mélissa Toupin

Songez à l’hémolyse comme cause d’anémie Résumé Songez à l’hémolyse comme cause d’anémie Surtout si le patient a un ictère, une urine foncée et une rate augmentée de volume Si vous soupçonnez une hémolyse Demandez une FSC et un frottis sanguin, une numération des réticulocytes, un dosage de la LDH, de la bilirubine, de l’haptoglobine et un test de Coombs Cirrhosis of the liver can give this too (ultrasound should figure that out) Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth

Courriel : atinmouth@toh.on.ca Questions? Courriel : atinmouth@toh.on.ca Unité des fondements de la médecine : Anémies hémolytiques - Dr Alan Tinmouth