La sclérose en Plaques en 2015 Nouveaux Traitements Professeur Pierre LABAUGE Unité de Prise en charge de la Sclérose en Plaques CHU de Montpellier labauge@yahoo.fr Vendredi 22 Mai 2015

2010: « DGN minute » Critères 2005 Polman 2010: N (> 9) Périventriculaires Juxta corticaux Pédoncules cérébelleux Pas d’effet de masse Perp. Axe des Ventricules Gado + / - SEP Polman 2010: 2 lésions inflammatoires (DS) Prise de Gado (DT)

2015: traiter tôt ?. 1ère poussée oui Maîtrise des poussées < 5 ans: PNO à 15 ans mais Facteurs pronostiques: IRM initiale / charge lésionnelle TAP < 5 ans Age Importance des poussées Histoire du malade Sécurité d’emploi des traitements Adhésion du patient au projet

Diméthyl fumarate (BG-12) TECFIDERA® Utilisé depuis 20 ans dans le psoriasis efficacité dans la SEP découverte par hasard ATU (Septembre 2013) Délivrance hospitalière 2014 Bilan pré-thérapeutique: NFS Dosage: 240mg, 2 fois par jour initiation: 120mg, 2 fois/jr pendant 1 mois - Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso - 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite 5

Mécanismes d’action Propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires:  l’activation des cellules immunitaires  la libération des cytokines pro-inflammatoires production de cytokines anti-inflammatoires Th2 Action neuroprotectrice potentielle antioxydant mitochondrial (modèles expérimentaux de neurodégénérescence et de stress oxydatif) Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso 6

BG-12: Efficacité DEFINE CONFIRM Taux annualisé de poussées 53%  44% Nombre de patients ayant présenté 1 poussée en 2 ans  49%  34% Accumulation de handicap sur 2 ans  38%  21% (NS) Lésions gado+  90%  74% Nouvelles lésions hyperT2  85%  71% Progression atrophie cérébrale  21% 30% 2 études phase III ( patients 18-55 ans, EDSS 0-5), randomisées, double aveugle contre placebo. DEFINE et CONFIRM (+ Copaxone en comparateur dans CONFIRM) Résultats études 2 doses de BG12 (240mg 2 fois ou 3 fois par jour) étudiées  efficacité similaire donc seul le dosage bi-quotidien a été retenu par la suite Diminution de 44% et 53% du TAP (29% pour Copaxone) Proportion du nb de patients ayant présenté une poussée sur 2 ans : diminué de 34 et 49% (29% pour Copaxone) en analyse post-hoc : efficacité clinique et IRM apparaît après 10 à 12 semaines accumulation de handicap sur 2 ans : diminué de 38% (D) et 21% © Mesures IRM lésions gado+ diminuées de 74 à 90% (61% copax) nouvelles lésions T2 de 71 à 85% (54% copax) lésions hypoT1 de 57 à 72% (41% copax) diminution de la progression de l’atrophie cérébrale : 21 à 30% NEJM 2012 7

BG-12: Tolérance ES fréquents ES rares cutanés: prurit, érythème, flush ++ abdominaux: diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdos (1er mois++) ES rares cytolyse hépatique, protéinurie, lymphopénie Pas d’augmentation du risque infectieux vs placebo 5 cas de LEMP (lymphopénie profonde depuis > 1 an et poursuite du traitement Psoriasis: 4 cas ) / SEP : 1  meilleure tolérance si prise au cours des repas  aspirine peut éviter les flush Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso 8

Fumarate en Pratique… TECFIDERA® 120mg matin et soir pendant 1 mois puis 240mg matin et soir prise au moment des repas Pas de CI Principaux ES: flush, digestifs Bilan pré-thérapeutique: NFS, ASAT, ALAT, fonction rénale Surveillance: 1 fois/mois NFS, ASAT, ALAT, Protéinurie

BG-12: Etats des lieux Indications : N = 80 malades Taux d’arrêt: 80 % Troubles digestifs Allergie cutanée Indications : Echec des Interférons 1ère ligne Découvert par hasard dans la SEP : amélioration neurologique de 2 patients SEP traités par Fumarate pour leur pso 10

Teriflunomide AUBAGIO® Posologie: 14mg, 1 cp /jour Métabolite actif du Leflunomide (ARAVA®) CI: grossesse, allaitement, insuffisance hépatique sévère, IR sévère non dialysée, hypoprotéinémie sévère, immunodéficience sévère, anémie/leucopénie/thrombopénie significative Pas d’adaptation de dose si Insuff rénale ou hépatique Liasion à 99% aux protéines plasmatiques 11

Teriflunomide: mécanismes d’action Inhibiteur de la DHODH(dihydro-ororate-dehydrogenase) DHODH: enzyme mitochondriale impliquée dans la synthèse de pyrimidines dans les cellules à prolifération rapide Mécanismes d’action inhibe prolifération Ly T et Ly B auto-réactifs inhibe production de cytokines module l’expression des molécules de surface cellulaire Réplication cellules hématopoietiques et Ly mémoires préservée 12

Teriflunomide: Efficacité TEMSO TOWER Taux annualisé de poussées  31.5%  36% Accumulation de handicap sur 2 ans 29.8% Patients libres de poussée à 2 ans HR 0.72 (0.58-0.9) - Lésions gado+ RR 0,20 Nouvelles lésions hyperT2  76% Progression atrophie cérébrale pas de différence TEMSO 1088 patients - EDSS < = 5.5 - avec 7 et 14 mg. Effet sur TAP est dose-dépendant. Pas d’effet significatif sur handicap avec 7mg Résultats donnés pour 14 mg (+ efficace, à priori car cette posologie sera commercialisé en Europe ?) Résultats avec 14 mg NEJM 2011 13

Efficacité identique IFN β-1a SC et Teriflunomide 14mg sur critères principaux ( TAP et délai jusqu’à prochaine poussée) Score EDSS < 5.5 Efficacité inférieure de Tériflunomide 7mg sur TAR Multiple Sclerosis 2013 14

Teriflunomide: tolérance ES fréquents nausées, diarrhée, alopécie, céphalée, cytolyse hépatique diminution modérée PNN/Ly (se stabilise à 3 mois) discrète augmentation PA Pas d’infection opportuniste sévère dans les études Recul de 14 ans pour le Leflunomide dans la PR 2 LEMP (traitement immunosuppresseur antérieur) Etats des lieux: 50 malades traités 5 % d’arrêt / effets secondaires. 1.9 Milllionpatients-années utilisation Leflunomideds PR : seulement 2 cas LEMP (patient avec immunosuppression antérieure) Suivi à 8.5 ans phase II: safety correcte 15

Fingolimod (FTY720): Actions sur les lymphocytes au niveau des organes lymphoïdes Sang Lymphe Efferente fingolimod Organe Lymphoïde Blocage Ly T système lymphoïde 1. Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25 SNC: Système Nerveux Central; S1P: Sphingosine-1-Phosphate

FTY720

FTY720 Conditions de prescription Indications: similaires / Tysabri CI: béta bloquants, cardiopathies Bilan initial: ECG, Sérologies Varicelle Zona Si -: vaccin, délai: 1 mois Posologie: 0,5 mg 1ère prise: Milieu hospitalier; H24, Scope H6 Surveillance: NFS, bilan hépatique 1 / Mois M3: examen ophtalmologique

FTY720 Etats des lieux: Cohorte CHU Montpellier N = 90 Suivi moyen : 24 mois

Nombre de traitements antérieurs / 90 1 2 et plus 15 23 52

Indications du Gylenia Intolérance TT antérieur Echec thérapeutique Répondeur partiel Switch NTZ 5 48 22 15

Taux annuel de poussées avant traitement Moyenne: 1.25 (0-4) 1 2 3 et plus 16 38 29 7

Taux annuel de poussées post Gylenia Moyenne: 0.28 1 2 3 et plus 67 11 4

EDSS Avant traitement: 2.9 (0-6.5) Après traitement : 2.8 (0-7) < 3 3-6 6 Avant TT 54 32 2 Après TT 27 7

Variation EDSS Stable Aggravation Amélioration ND 55 14 18 2

Arrêt du Traitement 19 / 90: 11 / 90: 13 % Grossesse: 2 Forme progressive: 6 11 / 90: 13 % Effets secondaires: 7 J1: 2 Fatigue, braydcardie :1 Hépatite : 1 Cutanée: 1 T. digestifs: 1 Œdème maculaire : 1 Echec (poussées): 4 (Poussées et modifications IRM: 3)

Etude actuelle Etude nationale Echec thérapeutique: 93 / 5000 Malades traités en France Suivi à 1 an

Une nouvelle ère: les AC monoclonaux

Natalizumab, anti VLA4 Leukocyte Chemoattractant Signal VLA4 Endothelial Cells VLA4 Leukocyte Tissue Lumen of blood vessel VCAM Chemoattractant Signal Leukocyte Chemoattractant Signal VLA4 natalizumab Lumen of blood vessel Endothelial Cells Endothelial cells Tissue VCAM

Etats des lieux: natalizumab 2 études à 2 ans: 2005 Affirm Sentinel Résultats Diminution de 60 % le risque de poussées Diminution de 60 % le nombre de lésions Gado +

NATALIZUMAB: ETUDE AFFIRM

Etats des lieux AMM: Avril 2007 Etude de suivi: TYGRIS / TYSEDMUS Traités: 132 000 malades 300 mg / mois Perfusion

Etats des lieux Effets secondaires: Allergie (1ère et 2ème perfusion) Fréquence: 0,8 %

Etats des lieux Anticorps: 6 % permanents Corrélation: -Allergies -Poussées

Etats des lieux Effets secondaires: Allergie (1ère et 2ème perfusion) Risque cutané: 2 malades ?. Perturbation du bilan hépatique LEMP: 517 / 132 000 (Décembre 2014)

Quels patients ?. Indications: Patients traités 1 poussée dans l’année 1 nouvelle lésion ou prise de Gado Patients naïfs 2 poussées dans l’année 1 nouvelle lésion

Quelle durée ?. Anti-JCV Antibody Status Negative Positive Prior IS Use No Yes Natalizumab Exposure No Prior IS Use Prior IS Use 1–24 months 0.6/1000 95% CI 0.4-0.9 1.8/1000 95% CI 1.1-2.8 25–48 months 5.2/1000 95% CI 4.3-6.2 10.6/1000 95% CI 8.1-13.8 0.07/1000 95% CI 0-0.38

X

Nouveautés thérapeutiques

Immunosuppresseurs oraux classiques azathioprine IMUREL® mycophenolatemofetil CELLCEPT® methotrexate Peu d’essais cliniques, peu d’evidencebasedmedecine 40

Traitements 1ère ligne 2ème ligne 3ème ligne Place des nouveaux TT ?. Immunomodulateurs Interféron Copaxone Teriflunomide. BG 12 ?. 2ème ligne Natalizumab FTY 720 3ème ligne Immunosupresseurs Imurel, cellcept Novantrone, Endoxan Place des nouveaux TT ?. Etude Head to Head : BG12 versus Teriflunomide Alentuzumab ?: Sep 2014. Cohorte française: 20 / 40 traités

Nouveaux concepts thérapeutiques Traitement d’induction Mitoxantrone Alentuzumab

Traitements symptomatiques Fampyra (Fampridine) 10 mg X 2 / jour Bilan biologique initial (fonction rénale) Evaluation initiale Durée: 15 jours Nouvelle évaluation Cannabis médical ?. Marinol Et le Sativex…..

SATIVEX® Modulateur du système endocannabinoïde 3 à 8 fois par jour Indication spasticité modérée à sévère de la SEP en 2ème ligne, après échec des traitements de 1ère ligne Efficacité amélioration score de spasticité, confort, activités basiques vie quotidienne ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires (O Fernandez, ECF 2013) 2 composantes: 9-THC et cannabidiol 15 essais phase III 1500 patients MS Amélioration spasticité. Amélioration dans activités basiques vie quotidienne, plus de patients capables de se lever, amélioration du confort Déjà commercialisé: UK, Allemagne, Canada, pays scandinaves, Espagne… Safety: registre anglais sur 2 ans, près de 2000 patients. ES les + fréquents: dépression (2.8%), anxiété, céphalée, vertige, spasmes musculaires

Clarisse Carra Dallière Neurologue clarisse.carra@gmail.com Isabelle Laffont Rééducateur Clarisse Carra Dallière Neurologue clarisse.carra@gmail.com Thierry Vincent Immunologie Nicolas de Champfleur Neuroradiologue Xavier Ayrignac Neurologue xavier.ayrignac@yahoo.fr labauge@yahoo.fr