Dr M. ALLOUDA- Dr S. Gherras- Pr H. Ait Ali Evaluation du protocole Linker dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de l’adulte Etude multicentrique sur une période de 5ans (2009 - 2013) Dr M. ALLOUDA- Dr S. Gherras- Pr H. Ait Ali Et Collaborateurs XII ème Congrès National d'Hématologie 01 - 03 Octobre 2015. Hôtel Aurassi Alger

INTRODUCTION Les leucémies aigues lymphoblastiques (LAL) représentent 20% des leucémies aigues de l’adulte. Les schémas thérapeutiques des LAL sont plus complexes et variés que ceux des LAM. Avec les protocoles récents de chimiothérapies, la rémission complète est obtenue dans 80 à 90% des cas chez les patients adultes de moins de 55 ans. Il y a plusieurs décennies la survie sans maladie à long terme ne dépassait pas 30% - 40%. Aujourd’hui même si l’adaptation des protocoles pédiatriques a amélioré les résultats chez l’adulte, les taux de survies restent insuffisants.

Objectifs de l’étude Objectif principal Evaluation du protocole Linker dans les LAL de l’adulte en terme de survie globale (SG). Objectifs secondaires Evaluation de la réponse au traitement La survie sans maladie (SSM)

Patients et Méthodes Etude descriptive, rétrospective, multicentrique portant sur 251 patients. Les patients sont traités par une même induction dans 10 services d’hématologie du pays, entre janvier 2009 et décembre 2013. Cette induction a comporté une association d’anthracycline, vincristine, prednisone avec L-Asparaginase, suivie d’une consolidation et de réinductions .Ce schéma thérapeutique comporte également une prophylaxie neuroméningée et une chimiothérapie d’entretien prolongée ( methotrexate et purinethol) . 16 patients ont reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques. L’évaluation a été réalisée en mars 2015.

Analyses statistiques logiciel utilisé : S PSS version 21. Les courbes de survie ont été réalisées selon la méthode de Kaplan Meier et les différences entre les groupes pronostiques sont comparées en utilisant le test de Log- Rank. La comparaison des pourcentages est effectuée par le test du Khi2. Les analyses multivariées des facteurs pronostiques, ont été effectuées selon le modèle de Cox. Les différences entre les groupes ont été considérées comme significatives pour des valeurs p inférieures à 0,05.

10 services d’hématologie ont participé .

Caractéristiques Cliniques

Répartition des patients selon l’âge et le sexe Hommes : 172 (68.5%) Femmes : 79 (31.5%) Le sex-ratio H/F est de 2.2. L’âge médian est de 25 ans (15 – 61 ans).

Pic de fréquence < 30 ans (63%) 86.5% ont moins de 45ans

Le délai médian du diagnostic : 1 mois (3 J- 4m)

ECOG 0 – 1= 142 (56.6%) ECOG ≥ 2 = 109 (43.4%)

Nombre de patients Pourcentage PCM 216 86 Sd Hgique 105 42 Fièvre 71 28 ADPS Superficielles 85 34 SPMG 96 38 HPMG 20 8 ADPS Médiastinales 13.5 Atteinte du SNC Autres Masse osseuse Ep pleural Nodules sous cutanés 18 2 1 4 7% 0.8 0.4 1.6

Répartition des patients selon le taux d’Hb Le taux médian d’Hb: 7.5g/dl (3.3 – 17g/ dl) Taux d’Hb Effectifs Pourcentage ≤ 5 g/dl 42 17 5 - 10 g/dl 157 62 ≥ 10 g/dl 52 21 Total 251 100

Répartition des patients selon le taux de GB Le taux médian de GB 17000/mm3 ( 300 – 450000) Taux de GB Effectifs Pourcentage ≤ 30000/mm3 157 62 30000 - 100000/mm3 47 19 ≥ 100000/mm3

Répartition des patients selon taux de PLQ Le taux médian de plq : 44000/mm3 (0 – 778000) Taux de plq Nbre de patient Pourcentage ≤ 50 000/mm3 149 59 50 000 - 100000/mm3 48 19 ≥ 100 000/ mm3 54 21,5

Classification FAB NP LAL1 LAL2 28 53 170 10% 24% 76% Immunophénotype NF Faits LAL B LAL T Indifférencié 131 120 72 45 3 52% 48% 60% 38% 2% Cytogénétique Ph1+ Ph1- Hyperdiploïdie 214 37 6 30 1 85% 15% 16% 81% 3%

Résultats Thérapeutique

Réponses au traitement Nbre de patients Pourcentage RC 174 69 Echec 27 11 Décès en induction 50 20 Total 251 100

Le délai médian d’obtention de la RC est de 29 jours (15 – 59 j) Date RC Nbre de patient Pourcentage J14 34 20 J28 114 65 J42 26 15 Total 174 100

Réponses en fonction de l’âge < 30 ans N = 151 - 45 ans N= 67 ≥ 45 ans N = 33 P RC 77% 61% 51.5% 0.004 ECHEC 10% 12% 0.84 Décès en induction 13% 27% 36.5% 0.003

Réponses en fonction du taux de GB 73% 64% 64% 17% 10% 21% 28% 15% 8%

Devenirs Des Echecs Réponses après traitement de relai 27 patients en échec au Linker Nbre de patients Pourcentage RC 11 41 ECHEC 7 26 DECES 9 33 Total 27 100

Les Rechutes

73 patients ont rechuté soit (40%) des RC dans un délai médian de 11 mois (2m – 60 mois) Délais rechute Nbre de patients Pourcentage <=6mois 19 26 6 - 12 mois 24 33 12 - 24 mois 23 31 ≥ 24 mois 7 10 Sites des rechutes MO 47 64 NM 14 MO + NM Autres 2 3

Une 2ème RC a été obtenue chez 21 Patients: 29% des rechutes.

Greffe de moelle osseuse allogénique 16 patients ( 6%). 6 après la RC1 4 après échec au Linker 6 après RC2 ( rechute) 11 /16 (69%) sont décédés 4 VV 1 PDV après GMO

DECES: 149 (59.4%) PDV: 12 (4.6%) VIVANTS: 90 pts (36%)

Le délai médian de suivi : 15 mois [1 – 73m] La médiane de SG est de 17 mois [13 – 21 m]

La médiane de SSM est de 37 mois

---- <30 ans:42% ; ---- 30 – 45 ans: 25% ; ≥ 45 ans:20%

---- <30 ans:38% ; ---- 30 – 45 ans: 29% ; ---- ≥ 45 ans:38,5%

43% 24% 16%

--- J14:72% --- J28: 45% ---J42: 35%

LAL B SG à 5 ans: 40.6% LALT : 38.5% ( p = 0.930)

Analyse multivariée des facteurs pronostiques RR IC 95% P Survie globale Age Taux de GB Délai RC 1.405 1.401 1.760 1.018 – 1.939 1.068 - 1.839 1.170 - 2.649 0.038 0.015 0.007 SSM 1.513 1.817 1.176 - 1.946 1.238 - 2.667 0.001 0.002

Discussion 1 L’âge médian est de 25 ans, un pic de fréquence ≤ 30 ans. L’immunophénotypage n’a été réalisé que chez 48% des patients. Seuls 15% des patients ont bénéficié d’une étude cytogénétique. 16 patients ont reçu une intensification thérapeutique avec une greffe de CSH. RC: 69% ; Echec : 11% ; Décès; 20%+++

Discussion 2 Association entre taux de RC et l’âge (p= 0.004). Association entre décès en induction et l’âge (p =0.003). 54% des décès en induction sont liés à l’infection. Le taux de rechutes est de 40% des RC, ce qui rejoint les taux de la littérature (30% à 40%).

Discussion 3 Réf Pts Période Age médian RC Echec DECE Induction 82% GIME-MA-0288 Annino Blood 02 769 1988- 1994 27 ans 82% 11% 7% LALA-94 Thomas JCO 04 992 1994- 2002 33 ans 72% 24% 4% HKALL-XII ECOG- E2993 Goldstone Blood 08 1913 1993- 2006 NP 90% NF HyperC-VAD Kantarjan Cancer 04 288 1992- 2000 40 ans 92% 3% 5% GRAALL-2003 Huguet JCO 09 225 2003- 2005 31 ans 94% <1% 6% Notre série 251 2009- 2013 25 ans 69% 20%

Discussion 4 SSM SG Pts Période 29% (9ans) 27% (9ans) 30% ( 5ans) GIME-MA-0288 769 1988- 1994 29% (9ans) 27% (9ans) LALA-94 992 1994- 2002 30% ( 5ans) 33% (5ans) HKALL-XII ECOG- E2993 1913 1993- 2006 NF 39% (5ans) HyperC-VAD 288 1992- 2000 38% (5 ans) GRAALL-2003 225 2003- 2005 57% (5ans) 59% (5ans) Notre série 251 2009- 2013 33% (5 ans) 34% (5ans)

Conclusions Dans cette étude nous avons noté un taux élevé de décès en induction ce qui est au-delà des taux retrouvé dans la littérature (3 à 6%). Ces décès sont liés dans la majorité des cas à l’infection. L’identification des facteurs pronostiques au diagnostic notamment pour le ph1 n’a pas été réalisée dans la plupart des centres. Une stratification des facteurs de risque devrait orienter vers la stratégie thérapeutique la plus adaptée, notamment pour l’association des ITK à la chimiothérapie dans les LAL ph1 + et les indications de la greffe allogénique de CSH en 1ère RC dans les LAL de mauvais pronostic.

Remerciements CHU Sétif : Pr HAMDI .S. CPMC : Pr HAMLADJI .R.M , Pr AHMED NACER .R. CHU Béni-Messous : Pr BELHANI.M ,Pr Boudjerra. CAC Blida : Pr ABAD M.T ,Pr TAOUSSI .S CHU Tizi-Ouzou : Pr AIT- ALI . Dr Gherras.S CHU Batna : Pr SAIDI .M CHU Constantine : Pr SIDI MANSOUR . CHU Tlemcen : Pr MESLI .N . Dr KHIAT. R EPH Mascara: Dr MEHALHAL.N H. militaire Régional de Constantine: Dr BENDJABALLAH

MERCI POUR VOTRE ATTENTION