Etude descriptive de la Maladie de Waldenström ( Expérience du Service d ’Hématologie ) Auteurs : MC Rahali - I Boulmelha - SE Belakehal - Y Medour¹ - S Chaib¹ - FZ Ardjoun Service Hématologie / HCA Dr Mohamed Seghir Nekkache ¹ Service Immunologie / HCA Dr Mohamed Seghir Nekkache XIIème Congrès National d’Hématologie et de Transfusion Sanguine / Alger 1-3 Octobre 2015

Introduction Définition : Macroglobulinémie de Waldenström Hémopathie lymphoïde B, assez rare Prolifération lympho-plasmocytaire maligne médullaire et/ou lympho-gonglionnaire Protéine monoclonale (IgM 19s) Pronostic Amélioré Analogues de purines Anti CD20 Inhibiteurs du Protéasome J. WALDENSTROM / 1944

Epidémiologie : Age : 50 - 70 ans 5 à 10 x moins fréquente / Myélome Incidence : 3,4 cas / 1 000 000 hab Etiologie inconnue : terrain génétique

Matériels et méthodes Etude rétrospective, type descriptive : Période de 15 ans (Janvier 2000 / Décembre 2014) n = 22 cas de Maladies de Waldenstrom, Fiches de consultation Service d’Hématologie HCA Diagnostic : Un examen clinique complet Un examen biologique complet : Hg , FS, MO, PBO, Bilan Protidique sérique et urinaire Pronostic : SWOG (β2 μicroglobuline, taux IgM) / IPSSWM Traitement : Symptomatique / Spécifique (Critères Trt) Evaluation : ( Critères de réponse au Trt)

Résultats Sexe (17H - 5F) • Age Moyen 65 ans 40% 23% 23% 9% 5% Sexe (17H - 5F) • Age Moyen 65 ans Sex-ratio H/F= 3,4 (47-81 ans) Fréquence : 1,5 nouveau cas / an Délai DC : 6 mois (2-26mois) Antécédents : . HTA : 40% . MGUS IgM : 3 cas (14%) → MW (12-26mois)

Signes Cliniques Examen Clinique Cas % Signes Généraux Amaigrissement Fièvre Sueurs profuses 17 08 09 77% 36% 41% Signes d’hyperviscosité Céphalée Acouphènes Vertiges Flou Visuel Trouble de Conscience 15 10 07 05 03 70% 45% 32% 23% 14% Pâleur Cutanéo-muqueuse Subictère 16 02 73% 9% Sd Hémorragique Sd Infectieux Sd Tumoral ADP SPM HPM 12 55%

Signes Biologiques 1 Examens Biologiques Cas % Moyenne Hémogramme Hb (g/dl) ‹ 7 7 - 12 › 12 Plq (10³elt/mm³) ‹ 100 › 100 GB (10³elt/mm³) ‹ 4 4 -10 › 10 Rétic (10³elt/mm³) ‹ 120 › 120 07 11 04 05 17 03 12 18 82% (18) 23% 14% 32% 18% 8,7 g/dl (3,7-14,4 g/dl) 95 10³elt/mm³ (21-394 10³elt/mm³) 7 10³elt/mm³ (1,5-15,7 10³elt/mm³) 43 10³elt/mm³ (13-200 10³elt/mm³) Frottis sanguin  GR en rouleaux Ly (10³elt/mm³) ‹ 5 › 5 19 20 02 86% 10% 3,2 10³elt/mm³ (0,6-17,2 10³elt/mm³) Médullogramme Lympho-plasmocytaire Lymphocytaire pure Plasmocytaire < 30% ≥ 30% 14 06 16 64% 27% 73% 47 % (13-80 %)

Signes Biologiques 2 Bilan Protidique Cas % Moyenne Vitesse de sédimentation < 100 mm H1 ≥ 100 mm H1 15 07 68% Electrophorèse des protéines sérique  Hyper protidémie Hypo albuminémie Pic en gamma Pic en béta Bloc béta-gamma 16 09 14 06 02 73% 41% 64% 27% 09% 93g/l (58-120) 28g/l (19-41) AIE sérique  IgM Kappa IgM Lambda IgM < 40 g/l ≥ 40 g/l IgG et IgA basses 13 03 32% 59% 14% 34g/l (6-80) Protéinurie des 24 heures < 1 g/24h 1-4 g/24h ≥ 4 g/24h Protéinurie de Bence Jones (positive) (négative) 12 08 10 55% 36% 10% 46% 0,6g/24h (0,2-12) (6λ / 4κ) Taux des CLLs 86 mg/l (12-179)

Signes Biologiques 3 Autres Examens Cas % β2 μicroglobuline < 3mg Moy 7mg > 3mg (2,8-12,8) 13 01 12 92% Biopsie Osseuse Infiltration diffuse Myélofibrose 04 59% 100% 30% Immunophénotypage MO (CD 20+ CD19+CD22+IgM+) Matutes : 1-2 06 Test Coombs Direct Positif (IgG / IgM + C) Négatif 11 02 09 18% 82% Ac Anti idiotypique 09% Cryoglobulinémie Positive Négative 07 05 29% 71% Hémostase TP / TCA bas Inhibiteur (Fact V et VII bas) 20 03 15% 05%

Complications : Infectieuses : Urinaire (ECBU +) Pleuro-pulmonaire (ECB Crachas +) Digestive (Copro +) Septicémie (Hémoc +) 05 04 03 02 Autres : Sd Pleural Vascularite Arthralgies avec arthrites Acrocyanose (Cryoglobulinémie +) Lésions osseuses lytiques Sd malabsorption Sd occlusif (Tum grêle) 10 01 Sd Hyperviscosité : Œdème Papillaire Occlusion Veine centrale de la rétine Hémorragiques : Hémorragie Rétinienne Hématome sous dural et AVC Auto Immunes : Anémie Hémolytique Purpura Immunologique Neurologiques : Neuropathie périphérique Hémiparésie 08 Rénale : Insuffisance Rénale Sd Néphrotique (Amylose Rénale)

Classification Pronostique : Staging System SWOG (13 cas) Stade A (β2M <3 mg/l + Hb ≥ 12 g/dl) Stade B (β2M <3 mg/l + Hb < 12 g/dl) Stade C (β2M ≥3 mg/l + IgM ≥ 40 g/l) Stade D (β2M ≥3 mg/l + IgM < 40 g/l) 01 03 07 02 Bas Risque (A) Risque Intermédiaire (B, C) Haut Risque (D) 08% 77% 15% IPSSWM (13 cas) Age > 65 ans Hb ≤ 11.5 g/dl Plq < 100 10³elt β2 M > 3 mg IgM > 70 g/l R Faible (0 ou 1 sauf l’âge) MS: 142,5M R Intermédiaire (Age ou 2) MS: 98,6M R Elevé (≥ 3) MS: 43,5M 10% 65% 25%

Traitement Symptomatique : 17 Cas 80% Echanges plasmatiques 04 20% Transfusion sanguine CGR CSP / CUP 11 05 50% 23% Erythropoïétine 40000 ui/sem 02 10% Antibiothérapie 08 35% Corticothérapie Splénectomie 01 05% Chirurgie : Masse rhinopharynx Tumeur du grêle

Traitement Spécifique : 19 Cas 86% Abstention Thérapeutique 03 14% Mono chimiothérapie Chloraminophène Cyclophosphamide Fludarabine 02 6 cas 27% Poly chimiothérapie CHOP/R-CHOP RCD FDR 08 13 cas 59% Critères de traitement Cytopénies (Hb <10g/dl, Plq < 100 10³elt) Sd tumoral symptomatique Hyperviscosité symptomatique Neuropathie sévère Amylose Cryoglobulinémie symptomatique Maladie des agglutinines froides Transformation LNH haut grade Protocoles R-CHOP : 6-8 cycles / 3-4 sem (Cyclophosphamide 750mg/m² IV J1 - Doxorubicin 50 mg/m² IV J1 - Vincristine 1,4 mg/m² IV J1 – Prednisone 100 mg/m²/j PO J1-J5 - Rituximab 375 mg:m² IV J1) RCD : 6 cycles / 4 sem (Cyclophosphamide 250mg/m² /J IV J1- J4 - Dexamethasone 20 mg IV J1 – Rituximab 375 mg:m² IV J1) FDR : 6 cycles /4 sem (Fludarabine 25 mg/m²/J IV J1-J3 - Dexamethasone 20 mg IV J1 – Rituximab 375 mg:m² IV J1) Chlorambucil : 6-12 cycles / 4 sem ( Chloraminophène 8 mg/m² /J PO J1-J10) Endoxan : 6-12 cycles / 4sem (Cyclophosphamide 150-200mg/m² /J J1-J4 - Dexamethasone 40mg/j J1-J4) Fludarabine : 6 cycles / 4sem (Fludarabine 25 mg/m²/J IV J1-J5)

Réponse au traitement : Type de Réponse Cas RC RP RM Décès Poly-Chimiothérapie 13 63% 5% CHOP/R-CHOP RCD FDR 08 02 03 05(8m) 01(12m) 03(16m) 02(4m) 01(6m) - 01 00 Mono-Chimiothérapie 06 32% 00% Chloraminophène Cyclophosphamide Fludarabine 01(72m) 02(12m) Abstention thérapeutique Total patients Trt 19 95% 11%

Devenir et Suivie : Survire Globale OS : 55 mois Survie Sans Progression PFS : 22 mois Survie Globale (5 ans) FDR-RCD (n = 5) 57 mois R-CHOP (n = 8) 48 mois MC (n = 6) 50 mois

Commentaire 1 Selon notre série, la maladie touche essentiellement le sujet âgé (moy 65ans) de prédominance masculine (77% cas). (littérature: âge moy: 60ans et 55% à 70% sont des hommes). Le Sd d’hyperviscosité et le Sd anémique dominent le tableau clinique 70% cas. (Littérature 15%). Sd Tumoral (15% vs HCA55%). IgM d’isotype kappa est majoritaire > 40g (60%). Complications : infectieuses (50% vs HCA36%) neurologiques (30% vs HCA40%), auto-immune (10-15% vs HCA20%), Cryoglobulinémie (20% vs HCA10%).

Commentaire 2 Selon le Staging System SWOG : 77% de nos patients sont classée stade (B,C) risque Intermédiaire. Nos résultats selon le score IPSSWM : risque intermédiaire majoritaire à 65%. Risque Score Patients N = 574 Survie médiane Faible 0 ou 1 (excepté l'âge) 155 (27%) 38 Intermédiaire Age > 65 ans ou 2 216 (38%) 87 Elevé 3 ou plus 203 (35%) 134 (X. Leleu, Journée rencontre Hem-Fr et Waldenstrom, Vienne 2009)

Commentaire 3 Etude Traitement N Patients R > 50% N Cas HCA R > 50% HCA Foran (1999) Fludarabine 15 80% 02 100% (12m) Dimopoulos CHOP/Rituximab 13 77% 08 60% (8m) Tam Fludarabine/ Rituximab 27 94% 03 100% (16m) Weber Rituximab/Cycloph 17 90% 50% (12m) Une bonne réponse clinique est surtout obtenue après traitement par les anticorps monoclonaux et les analogues de purines, avec un taux de réponse >50% (94%) et une médiane de survie qui avoisine les 60 à 96 mois selon les études HCA réponse >50% (100%) et une médiane de survie à 57 mois.

Conclusion La Macroglobulinémie de Waldenstrom est une hémopathie rare d’évolution chronique, reste une pathologie incurable. Les critères initiaux de mise en route d'un traitement spécifique de 1ère ligne, selon les recommandations internationales , ne repose pas sur le taux de l'IgM monoclonale, mais repose plutôt sur des données cliniques et biologiques. TRT: Pas de consensus (Alkylants, Analogues de Purines et Anti CD20), Intérêt D’un consensus locales pour la prise en charge thérapeutique de nos patients algériens.

Merci pour votre attention