Switch pour monothérapie de DRV/r  MONOI  MONET  PROTEA  DRV600

 Schéma  Objectif –Non infériorité du % de patients avec ARN VIH < 50 c/ml à S48 (analyse en ITT, donnée manquante/interruption/switch = échec, algorithme snapshot) ; borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12 %, puissance 80 % –Sous-étude SNC : ARN VIH du LCR à J0 et S48 –Evaluation neurocognitive avec une batterie de tests neuropsychologiques DRV/r 800/100 mg QD + 2 INTI (optimisés à J0**) DRV/r 800/100 mg QD Randomisation* 1 : 1 Sans insu 282 adultes VIH+ 1 ère ligne ARV avec 2 INTI + (IP ou INNTI) Pas d’antécédent d’échec virologique ARN VIH < 50 c/ml Exclusion si nadir CD4 < 100/mm 3 ou CD4 actuels < 200/mm 3 n = 137 n = 136 S48 * Randomisation stratifiée sur anticorps VHC (+ ou -) ** TDF, ABC ou ZDV + 3TC ou FTC Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD Antinori A. AIDS 2015; 29: S96 4 semaines initiales DRV/r + INTI PROTEA

DRV/r QD + 2 INTI DRV/r QD monothérapie Age moyen, années4345 Femme15 %19 % Durée moyenne de traitement ARV, années5,35,7 Sous 1 ère ligne d’INTI71 %58 % Sous IP/r / sous INNTI76 % / 23 %69 % / 26 % Anticorps VHC positif10 %9 % CD4/mm 3 à l’inclusion : > 350 / % / 6 %90 % / 10 % CD4/mm 3 au nadir : > 200 / % / 20 %70 % / 26 % ARN VIH < 50 c/ml à l’inclusion98 %100 % Sida7 %10 % Inclus dans sous-étude SNC, n3437 Echec du traitement défini au protocole à S48, n (%)8 (6 %)19 (14 %) Caractéristiques à l’inclusion et devenir  8 patients avaient un nadir de CD4 < 100/mm 3 (5 dans le bras monothérapie et 3 dans le bras trithérapie), et ont été exclus de la population Per Protocole Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD

ARN VIH < 50 c/ml à S48 (analyse snapshot FDA) DRV/r + 2 INTIDRV/r QD monothérapie ,9 89,4 136 % 95, ,1 ITT (critère principal)Per protocole n = Différence : - 8,7 % (IC 95 % = - 15,5 ; - 1,8) 92 96,3 Analyse switch-inclus  La monothérapie de DRV/r n’est pas non inférieure à la trithérapie DRV/r + 2 INTI  Analyse primaire ajustée sur le groupe de traitement, le statut VHC, le nadir des CD4 et un traitement antérieur par IP : la monothérapie de DRV/r QD est non inférieure à la trithérapie (≠ - 5,8 %, IC 95 % : - 11,51 à - 0,14), mais la différence reste statistiquement inférieure Per protocoleITT 91,9 96,7 Différence : - 6,5 % (IC 95 % = - 12,94 ; - 0,04) Différence : - 4,3 % (IC 95 % = - 9,7 ; 1,2) Différence : - 4,7 % (IC 95 % = - 10,5 ; 1) Analyse switch = échec Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD

ARN VIH < 50 c/ml à S48 (analyse snapshot FDA) selon le nadir de CD4 DRV/r + 2 INTIDRV/r QD monothérapie ,7 94,8 30 % 94, ,9 CD4 < 200/mm 3 CD4 ≥ 200/mm 3 n =  Prédicteurs échec (modèle de régression multiple) : Nadir CD4 bas (p = 0,005) Utilisation antérieure IP (p = 0,004)  Génotype (3 patients avec ARN VIH confirmé > 400 c/ml, 2 dans le bras monothérapie, 1 dans le bras trithérapie) Pas d’émergence de mutation primaire aux IP ITT, switch = échec Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD

 Evénements indésirables les plus fréquents : infections ou infestations (32 %) et troubles gastro-intestinaux (16 %)  Evénements indésirables graves, n = 14 (5 %) : 9 dans le bras monothérapie et 5 dans le bras trithérapie. 1 décès non lié au traitement dans le bras monothérapie  Evénements indésirables de grade 2-4 considérés liés au traitement –Plus fréquents sous monothérapie (n = 12 ; 9 %) que sous trithérapie (n = 2 ; 1 %) –Dans le bras monothérapie, il s’agit essentiellement de troubles gastro-intestinaux, d’augmentation du cholestérol après arrêt du TDF  Arrêt du DRV pour événement indésirable –n = 5 (4 %) dans le bras monothérapie, n = 1 (1 %) dans le bras trithérapie  Evénements indésirables neurologiques, n = 27 (10 %) : –13 dans le bras monothérapie et 14 dans le bras trithérapie –Evénement indésirable le plus fréquent = céphalées (n = 14)  1 cas d’encéphalomyélite dans le bras monothérapie : –Hospitalisation ; ARN VIH détectable dans plasma et LCR ; re-suppression et disparition des symptômes du SNC après intensification avec INTI comportant une forte dose de ZDV –NB : Nadir de CD4 = 17/mm 3 Tolérance Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD

 Amélioration de tous les scores neurocognitifs à S48 dans les 2 groupes (effet d’apprentissage ?)  Pas de différence entre les 2 bras pour le score global (NPZ-5) au cours du temps  Score NPZ-5 à S48 très significativement associé à sexe, race et score NPZ-5 à J0 (p < 0,0001). La consommation d’alcool, le tabagisme, un antécédent cardiovasculaire et l’âge étaient également associés de manière significative. Pas d’effet de la charge virale initiale, des CD4 à l’inclusion ou au nadir  Sous-étude SNC –A J0, ARN VIH < 50/ml dans le LCR chez tous les patients –A S48, ARN VIH dans LCR < 50 c/ml chez tous sauf 1 patient du bras monothérapie : ARN VIH 654 c/ml, pas de symptômes, nadir CD4 : 166/mm 3 –Concentration moyenne de néoptérine dans le LCR (nmol/l) Monothérapie : 4,8 ± 2,1 à J0 versus 6,2 ± 4,3 à S48 Trithérapie : 4,8 ± 1,3 à J0 versus 4,1 ± 1,2 à S48 –Taux moyen albumine dans LCR: valeur dans la norme à S48 pour les 2 bras Etude neurocognitive et sous-étude SNC Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD

 Conclusion –Chez les patients VIH avec suppression virologique sous trithérapie de 1ère ligne standard (2 INTI + 1 INNTI ou 1 IP), la monothérapie de DRV/r en 1 prise/jour n’était pas non inférieure en terme de suppression virologique à S48 à une trithérapie associant 2 INTI + DRV/r QD –Un nadir de CD4 bas (< 200/mm 3 ) était hautement prédictif de l’échec dans le bras monothérapie –Deux patients dans le bras monothérapie avec un nadir de CD4 < 200/mm 3 ont développé une virémie à la fois dans le LCR et le plasma, un des 2 cas étant symptomatique –Pas de différence pour la fonction neurocognitive ou le risque d’événements indésirables neuropsychiatriques entre les bras monothérapie DRV/r et trithérapie DRV/r + 2 INTI Antinori A. AIDS 2015; 29: PROTEA Etude PROTEA : switch 2 INTI + (IP ou INNTI) pour monothérapie de DRV/r QD