BIOTHERAPIES ET INFECTIONS Valérie MARTINEZ, MD, PhD Faculté Paris Sud Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique Tel: 01 45 37 41 51 Mail: valerie.martinez@abc.aphp.fr

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Streptococcus spp. C+ anaérobie Pneumonie et méningite Degré de risque et devenir : pas d’études sous anti-TNF Antigène urinaire de Streptococcus pneumoniae sensibilité dépend de la sévérité de l’infection diagnostic étiologique rapide Si infection aigüe : blactamines + FQ et arrêt biothérapie jusqu’à résolution (Zimmer, Clin Rheumatol, 2006) Prévenir infections à S. pneumoniae: vaccination si FR (au moins 2 semaines avant IMSU) (Targonski, Cleve Clin J Med, 2007) immunité post-vaccinale non modifiée par anti-TN (Kaptanovic, Rheumatology, 2006; Visvanathan, J Rheum, 2007)

Legionella pneumophila CB-, aérobie Pneumonie, infections invasives IMSU: favorisent infection sévère Observatoire RATIO: 10 cas (8 PR) Incidence estimée entre 30 et 42/100 000 incidence en France : 2/100 000  RR x 16,5 à 22 anti-TNF : IFX 2, Eta 1, Ada 6, Eta + IFX 1 évolution : 10 guérisons (3 hospitalisations en soins intensifs) Diagnostic: culture, sérologie, antigène urinaire Trt: FQ ou macrolides (Armitage, Cur Opin Inf Dis, 2007) Arrêt anti-TNF en phase aigue

Salmonella spp. BGN Sepsis et entérocolite Infection disséminée sous anti-TNF Diagnostic: Hc, copro, ECBU Trt: FQ ou C3G Arrêt anti-TNF à ne reprendre que si négativité des prélèvements de contrôle risque passage à la chronicité accru Prévention: alimentation (œuf, lait non pasteurisé)

Listeria monocytogenes B+ Sepsis et méningoencéphalite Sous anti-TNF: sévèrité et mortalité >30% (Wing, JID, 2002) 26 cas (14 infliximab), dont 8 DC (Slifman, Arthritis Rheum, 2003) Diagnostic: hémocultures et sérologie Trt: pénicilline A + aminosides Arrêt biothérapie pendant infetion Prévention ++: alimentation pasteurisée

Nocardia spp. Actinomycétes, bactérie intracellulaire Incidence: 3,55/100 000 patients traités sous infliximab vs 0,88 sous étanercept (Al-Tawfiq, Int JID, 2009) Atteinte: abcès profond, poumon Diagnostic: bactériologique difficile Trt long: au moins 12 mois (C3G et Bactrim) ( Yildz, Curr OpinPulmMed, 2006) Arrêt définitif des anti-TNF

TB 1ère desription: 2001, 70 cas sous infliximab dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001) 2 à 5 fois plus de tuberculose chez les PR que dans la population générale 2 fois plus de tuberculose chez les PR sous anti-TNF que chez les PR sans anti-TNF Incidence reste faible : 1/1000 patients traités 58 % de tuberculose extrapulmonaire sous anti-TNF (vs 25 % dans la population générale) et 24% disséminée, précoce (3 mois): REACTIVATION infection latente (Keane, NEJM, 2001)

TB 144/100 000 sous adalimumab, 136/100 000 sous infliximab et 39/100 000 sous étanercept (Dixon, Ann Rheum Dis, 2010, registre britannique) 80 % dans les 12 premiers mois de traitement Rituximab : pas d’augmentation du risque Abatacept : 3 cas de tuberculose Tocilizumab : 6 cas de tuberculose

TB: screening Rech infection active ou latente: FR épidémiologiques, SC, IDR et tests immunologiques Intérêt: réduction de 80% du risque de réactivation mais pas 0! (Perez, Ann Rhem Dis, 2005; Carmona, Arthritis Rheum, 2005) Et si pas screening, 7 fois plus de risque de réactivation (Carmona, Arthritis Rheum, 2005) A l’heure actuelle en Europe: incidence de 0,5 cas/1000 patients par 6 mois (1,5 avant) (Dye, JAMA, 2005)

Quantiféron et Elispot : un outil supplémentaire d’aide au diagnostic de tuberculose latente ? Mis en contact des lymphocytes T (ELISpot, TBspot®) ou du sang total (Elisa, Quantiféron®) avec les antigènes spécifiques de Mycobacterium tuberculosis (CFP-10 et ESAT-6) Dosage de l’expression d’IFN-g produit par les LT s’ils reconnaissent les antigènes de M. tuberculosis (Elisa) ou nombre de cellules cpables de sécrétèes de l’IFN-g (ELISpot)  Intérêt du test : permet de détecter une tuberculose latente sans être gêné par une réaction vaccinale précédente (BCG) qui positive l’IDR mais pas ces tests ACR 2006 – D’après Martin (727)

TB Si infection LATENTE Isoniazide 6 mois, à débuter au moins 2 mois avant anti-TNF Même si trt approprié: 19% de risque d’activation (Gomez, Arthritis Rheum, 2007) Trt plus intensif selon épidémiologie (TB multirésistante) Si infection ACTIVE: y penser si SC, même si trt prophylactique, avis spécialié Différé anti-TNF Trt complet classique avant Discuter si nécessité absolue des anti-TNF mais au mois 2 mois de trt avant

HSV Récurrence fréquente Pas de screening systématique (sérologie + chez plus de 80% de la pop générale) Risque accru sous anti-TNF par rapport MTX ou CS (Wiland, Pol Arch Med Wewn, 2002) Encéphalite: 3 cas et 2 cas d’infection cutanée sévère sous infliximab (Bradford, CID 2009; Justice, J Med Case Reports, 2008 Traitement antiviral précoce (Martinez, Current Opin Inf Dis, 2008): Zelitrex: 500 mg x 2/j pendant 5 jours (voir 1gx2/j si évolution défavorable) Aucune indication pommade antivirale Pas d’indication à arrêter les biothérapies sauf si encéphalite

Hépatite virale B + - +++ ++ ± Ag HBs Ac HBc IgM Ac HBc Ac HBs Contagiosité Forme clinique + - précoce +++ aigüe ++ chronique Ac HBe + ± convalescence guérison vaccin

Hépatite virale B: screening TNF: facilite la réplication virale (Nathan, J Gastroenterol Hepatol, 2006) Risque de réactivation fonction nb de perfusions et trt associé (Millonig, World J Gastroenterol, 2006) Statut sérologique avant traitement VHB: AgHbS AC HbS AC HbC Proposer vaccination si sérologie négative

Hépatite virale B: warning Avis spécialisé Si portage chronique: trt antiviral à débuter au moins 2 sem avant et à poursuivre 6 mois après: 3TC (Zeffix®) ou ténofovir (Viréad®) Primo-infection ou infection aigue: arrêt traitement anti-TNF Si AgHbS négatif et ACHbC+: réactivation décrite, y penser si anomalies biologiques (Chung, J Rheumatol, 2009)

VHC Sous les 3 anti-TNF: pas de variations des transaminases, de la charge virale VHC (Parke, Arth Rheum, 2004; Vauloup, Eur Cyt Netw, 2006; Peterson, Ann Rheum Dis, 2003; Ferri, J Rheum, 2008) Bénéfice des anti-TNF (étanercept) rapporté en terme de réponse virologique chez des VHC naifs en tant que trt adjuvant (Zein, J Hepatol, 2005) Pas de contre-indications aux anti-TNF si hépatite chronique active Pas d’indication sérologie avant trt Cette étude nationale prospective est prévue de durer jusqu’à la fin de l’année 2011. Les évènements survenus jusqu’au 1 novembre 2007 ont été inclus dans l’analyse. Exclusion des cas sous Anakinra pour l’analyse ( 76 patients) Les cas sont validés par le rhumatologue praticien. Les patients considérés comme recevant un anti TNF sont ceux sous anti TNF au moment de la survenue de l’infection ou ayant arrêté dans le mois précédent. Une fois inclus les patients étaient suivis de manière régulière à 3 mois, 6 mois et tous les 6 mois. L’incidence de survenue de cas de zona a été évaluée dans l’ensemble de la population anti TNF mais également compte tenu d’un mode d’action différent et de données préliminaires , chez les patients recevant des ACM d’une part et chez ceux recevant de l’ETN d’autre part. Les résultats ont été analysés en incidence brut et également par des méthodes d’analyse de suivi ( régression de Cox, modèle d’Andersen-Gill) afin d’identifier les facteurs de risque de zona et d’estimer au mieux la contribution des anti TNF L’hypothèse pour calculer le nombre de patients a été d’avoir une augmentation d’un facteur 2 du « Hazard Risk » (HR) de développer un zona sous anti TNF et une augmentation de ce HR de 2,5 pour les patients recevant un ACM ou l’ETN 17

VIH Pas d’indication screening sauf dépistage hors biothérapies Peu d’études (infliximab et étanercept) (Calabrese, Ann Rheum Dis, 2004; Cepeda Ann Rheum Dis, 2008; Walker, JID 1996; Wallis, AIDS 2004) Pas effets secondaires Pas de modification au long cours des lymphocytes T CD4 et de la charge virale VIH Pas d’interactions rapportées sous anti-TNF avec les antirétroviraux

CMV Pas de screening Toute forme clinique y compris colite et rétinite (Haerter , CID 2004; Sari, World J Gastroenterol, 2008) Diagnostic: Sérologie et PCR CMV mais interprétation difficile chez IMDE (Gerna, Clin Diagn Virol, 1996) Trt antiviral : gamciclovir ou valgamciclovir sur avis spécialisé arrêt biothérapie

LEMP Infection du SNC liée à un poliomavirus JC non pathogène chez le sujet sain Activation du virus chez les personnes présentant un déficit de l’immunité, responsable d’une destruction de la myéline LEMP décrite dans le SIDA (75% des cas) et dans les hémopathies Progressif +++ Troubles neurologiques fonction de la localisation des lésions: déficits moteur, sensitif troubles du comportement S cérebelleux Aucun traitement efficace Calabrese et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 2116-28.

DIAGNOSTIC IRM: examen clé Hyposignaux de la SB : jonction substance blanche-substance grise , uniques ou multiples, pariéto-occipitales ou frontales le plus souvent Hypersignal T2 Pas effet de masse Détection du JC par PCR dans le LCR Y penser pour diagnostic précoce car souvent fatal Trt: restauration immune donc DIMINUTION IMSU + aracytine, cytarabine, cidofovir, IFN-alpha, IL-2….

LEMP et rituximab 1 PR : rituximab (2x 1g), en association au léflunomide Afssaps 2007 3 LEMP dans les maladies auto-immunes (2 lupus, 1 vascularite avec cryoglobulinémie) Imprécisions et données manquantes pour une analyse d'imputabilité dans ces 3 observations 57 observations colligées (Carson K.R. Blood 2009) Hémopathies, PR… Délai moyen entre ritux et diagnostic de LEMP : 5,5 mois Évolution fatale dans 90% des cas décès en moyenne 2 mois après diagnostic

CHAMPIGNONS 281 cas: 80% sous infliximab, 4% adalimumab et 6% sous étanercept 30% histoplasmose, 23% candidose, 23% aspergillose aux USA: épidémiologie différente en France mais pas de registre 98% autres trt IMSU associés 32% de DC Prise en charge spécialisé Pas de screening systématique Y penser si fièvre, SC pulmonaires ou neurologiques (Tsiodras, Mayo Clin Proc, 2008)

Aspergillus fumigatus Aspergillome: Forme semi-invasive: Forme invasive décrite sous infliximab et adalimumab (Warris, NEJM, 2001; Segal, NRJM, 2009) Diagnostic: difficile, avis spécialisé Trt: voriconazole (Lai, J Infect Chemother, 2008)

Histoplasma capsuIatum Champignon dimorphique, surtout USA Tableau pulmonaire, peut mimer TB Réactivation décrite sous anti-TNF (infliximab, étanercept) (Lee, Arthritis, 2002; Nakelchik, Am J Med, 2002) et avec nouveau AC anti-CD20 humanisé (arrêt développement dans le PR depuis le 15 mars 2010) Diagnostic: avis spécialisé (Kauffman, Cir Opin Inf Dis, 2008) Trt: amphotéricine B 3 semaines puis itraconazole pendant 3 à 12 mois Arrêt des biothérapies prolongée Prévention: prévenir les patients des zones et activité à risque (grotte, spéléologie)

Cryptococcus neoformans Champignon encapsulé 14 cas décrit sous anti-TNF: pneumonie nécrosante, méningite et forme disséminée (True, J Rheumatol, 2002; Hage, Chest, 2003) Réactivation décrite sous AC anti-CD20 humanisé (arrêt développement dans le PR depuis le 15 mars 2010) Diagnostic: avis spécialisé Trt: association amphotéricine B et 5FC (Lanternier, Clin Microbiol Infect, 2008) Arrêt des biothérapies définitif ou poursuite des antifongiques jusqu’à reconstitution de l’immunité… Prévention: éviter les pigeons…

Pneumocystis jiroveci Décrit sous IMSU Incidence: 0,4% sous infliximab au Japon (Takeuchi, Ann Rheum Dis, 2008) FDA: 84 cas, trt IMSU concomittant, SC 21 jours en médiane après début anti-TNF, 27% de DC (Kaur, Dig Dis Sci, 2007) Tableau de pneumopathie interstitielle mais attention RP peut-être normale Monitoring CD4

Pneumocystis jiroveci Trt prophylactique débatu Choix: Bactrim® (attention MTX) ou Wellvone® Méta-analyse en hémato-cancéro: réduction du risque de 91% (Green, Mayo Clon Proc, 2007) Si tableau aigu: Bactrim fortes doses, 3 semaines, IV avec arrêt des IMSU Intérêt des corticoides si forme sévère (Pareja, Chest, 1998)

PARASITES Toxoplasma gondii: 7 cas jusqu’en 2005, sous infliximab, sur 634 000 patients traités (Young, NEJM, 2005) Leishmania spp: 6 cas (infliximab et adalimumab) (Kritikos, J Clin Rheum, 2010; Fabre, Clin Exp Rheum, 2005; Moreno, Enf Inf Microb Clin, 2009) Strongyloides stercoralis: anguillulose Forme disséminée sous IMSU Décrit sous anti-TNF Trt en milieu spécialisé Prévention: hygiène et surtout « déparasitage » avant tout trt IMSU (y compris corticoides) par ivermectine (Stromectol®, 1 dose, 1 fois, à jeun)

BIOTHERAPIES ET INFECTION Tout est possible avec anti-TNF et anti-récepteur IL-6 et -1 Surtout LEMP avec rituximab POINTS CLES Prévenir Dépister Diagnostic précoce Prise en charge multidisciplinaire spécialisé