Recommandations du THM: place des faibles doses A Béliard, Département de Gynécologie- Obstétrique Université de Liège

Dose standard d’œstrogène CEE Oral/ E2 estérifié: 1.25g à 0.625 mg CEE E2 oral (micronisé ou valérate): 2 - 1 mg E2 Patch transdermique E2: 50µg/jour Gel transdermique E2: 1.5mg/jour 2 pressions/jour pour Oestrogel® (1 pression = 0.75 mg E2) 3 pressions/jour pour Estreva®(1 pression = 0.5 mg E2)

Faible dose d’œstrogène CEE oral/ E2 estérifié: 0.3 mg E2 Oral micronisé ou valérate: 0.5 - 1 mg Patch transdermique E2: 25µg/jour Gel transdermique E2: 0,75 mg 14 mg = ultra low dose

Recommandations THM Symptômes vasomoteurs: bouffées de chaleur, sueurs nocturnes Atrophie vulvovaginale Ostéoporose Prévention cardio-vasculaire Démence sénile, maladie Alzheimer

Rationnel Diminution des effets secondaires Mastodynie Oedèmes Diminution du risque de cancer du sein Maintien efficacité thérapeutique Peu d’études cliniques

Pourquoi de faibles doses? Pharmacocinétique variable Maigre vs obèse Fumeuse vs alcool Age

Taux sériques E2 après ≥3 mois de traitement (pg/ml) n=118 200 130 40 TTS 50 TTS 100 CEE 0,625 CEE 1,25 E2V 1 mg E2V 2 mg EstroGel ® 1,5 mg Estrace ® 2 mg

Plus petite dose efficace ≠ faible dose La plus petite dose efficace ne signifie pas une faible dose pour chaque patiente Effet dose-dépendant concernant l’efficacité clinique Effet dose pour la prévention de l’ostéoporose? Profil plus sécurisant avec les faibles doses? (risque de cancer du sein, TVE, AVC, …)

Efficacité clinique corrélée avec la dose journalière

Efficacité clinique corrélée avec la dose journalière

Efficacité clinique corrélée avec la dose journalière

Pourcentage de femmes avec au moins 90 % de réduction des bouffées de chaleur

Prévalence des bouffées de chaleur 10 20 30 40 50 60 70 45y 52-54y 60y 72y n= 430.000 Rödstrom K et al. Menopause 2002;9:156-161

Atrophie vulvovaginale Amélioration index maturation vaginale Traitement local

Ostéoporose Maintien densité minérale osseuse avec 0.5 mg E2 après 2 ans de traitement Données individuelles: 47% des patientes traitées avec 0.5 mg E2 perdent de la densité osseuse (comparaison avec valeur de base). Même résultat pour 25% et 15% de celles recevant 1 mg et 2 mg of 17b oestradiol

Tx de fracture et nb de femmes avec fracture en fonction de la DMO Siris ES et al. Arch Intern Med 2004; 164: 1108-1112 Khosla S, Melton L. N Engl J Med 2007;356:2293-2300

Ostéoporose Effet dose réponse Ultra low dose: prévention perte osseuse Pas de données sur les fractures Evaluation régulière DMO Prise régulière calcium et vitamine D, exercice physique régulier

Effets secondaires Mastodynie Saignement et aménorrhée Effet dose dépendant > 60 ans Saignement et aménorrhée Diminution saignement avec faibles doses Taux plus élevé d’aménorrhée

Sécurité: endomètre Femmes 60-80 ans TTS 14 mg : pas  hyperplasie (Johnson et al, Obstet Gynecol 2005) Femmes 40-65 ans:  hyperplasie (Pickar et al, Fertil Steril 2003)

Sécurité: cancer du sein Pas de données cliniques Marqueurs Relation entre œstrogènes endogènes, SHBG et cancer du sein Densité mammographique

Sécurité: pathologie cardiovasculaire Marqueurs Profil lipidique Profil glucidique

Sécurité: pathologie cardiovasculaire

Sécurité: pathologie cardiovasculaire Cumulative hazard ratios for coronary heart disease (myocardial infarction or coronary death) WHI: E seul « window of opportunity » « window of opportunity » Hsia J et aal. Arch Intern Med. 2006;166:357-365

Sécurité: incidence de TVE 14 Total 12 10 Thrombose veineuse profonde 8 Incidence Annuelle / 1 000 6 Embolie pulmonaire 4 2 Années 20-39 40-59 60-74 >75 Oger, Thromb Haemost, 2000

Sécurité: risque de TVE * The rate ratio was adjusted for all characteristics listed in the publication 1.19 (1.04-1.35) 1.55 (1.45-1.65) 1.84 (1.63-2.09) Cases/control Adjusted rate ratio* (95% CI) Oral E low dose 280 / 2468 < 0.625 MG CEE or E2 < 2 MG Oral E very high dose 342 / 1970 Higher daily dose No use 19849 / 201985 Oral E high dose 1384 / 10009 = 0.625 MG CEE or E2 = 2 MG Current exclusive oral estrogen users ≤ 1 year 96 / 447 Current exclusive oral estrogen-progestogen users ≤ 1 year 199 / 1156 2.32 (1.83-2.94) 1.92 (1.63-2.25)

Influence dose de E2 oral: méta-analyse de 6 études d’observation Olié et al, Thrombosis Research 2011

Conclusions Rationnel scientifique pour l’utilisation du THM Les patientes doivent avoir une indication valide pour le THM Le type, la dose et la voie d’administration du THM doivent être individualisés pour une indication donnée à un moment donné La dose adéquate efficace doit être prescrite, réévaluée de façon annuelle et ajustée en fonction de la réponse clinique et de ses besoins. Il n’existe pas de préparation hormonale unique qui convienne à toutes les femmes