Pitié-Salpêtrière Paris, France Tuberculose et SIDA Vincent Jarlier CNR des mycobactéries Pitié-Salpêtrière Paris, France

Épidémiologie de la tuberculose 2 milliard d’infectés 8 à 10 millions de nouveaux cas par an 1 à 2 millions de morts par an

Répartition des 9 millions de cas de TB déclarés, par région OMS, 2000 Médit. Orientale 4% Amériques (-USA, Canada..) 6% Europe (+USA, Canada..) 10% Afrique 20% Asie Sud Est 36% Pacifique Ouest 22% Global tuberculosis control, 2002, WHO/CDS/TB/2002.295

Estimated number of new TB cases, 2004 (WHO) 0 - 999 1000 - 9999 10 000 - 99 999 100 000 - 999 999 1 000 000 or more

TB notification rate (per 100,000), 2004 (WHO) 0 - 24 25 - 49 50 - 99 100 or more n.a.

Taux (pour 100.000) de mortalité par tuberculose en Grande Bretagne chez les enfants de 0 à 4 ans entre 1851 à 1940

100 000 morts /an En France vers 1910 (1 cas sur 2) Diminution « spontanée » de l’incidence de la mortalité par tuberculose,en France entre 1910 et 1960 1914-18 1939-45 100 000 morts /an En France vers 1910 (1 cas sur 2)

Programme sanitaire Sida, SDF

Paris 1910 10 ans : 80% infectés

Danemark 1950 25 ans : 50% infectés

Indes 1960 25 ans : 50% infectés

% infectés à 20, 40, 60 ans (1990 WHO) Faible prévalence (Europe ouest) <1% 15% 70% Forte prévalence (Afrique tropicale/sud) 25% 65% 80%

Tuberculose et SIDA HIV- : 10% des infectés font la maladie au cours de leur vie HIV+ : 10% des infectés font la maladie chaque année

Determinants for the Frequency of HIV-Associated Tuberculosis in a Community Total population Prevalence and incidence of infection with M. tuberculosis Prevalence and incidence of HIV infection Overlap of the two respective population segments Infected with M. tuberculosis Infected with HIV

TB notification rate (per 100,000), 2004 (WHO) 0 - 24 25 - 49 50 - 99 100 or more n.a.

OMS 2008

Estimated HIV prevalence in new adult TB cases 0 - 4 5 - 19 20 - 49 50 or more No estimate HIV prevalence in TB cases, 15 to 49 years (in %) OMS 2005

HIV infection among TB cases, EU & West, 1998-2003 3 6 9 12 15 18 1998 1999 2000 2001 2002 2003 % TB cases Portugal Spain France Israel Belgium Netherlands Estonia Denmark Latvia Slovenia Czech Rep. Ireland Lithuania

Réseau AZAY-France : facteurs de risque de résistance : le statut VIH En moyenne 10 % VIH + 59 % VIH - 31 % VIH ? Robert Int J tub Lung Dis 2000 et Données AZAY

Evolution of TB incidence, 1990-2005 (WHO)

Evolution of TB incidence, 1990-2005 (WHO) Change %

Evolution du nombre de nouveaux cas de TB Pulmonaire M+ dans 5 pays d’Afrique 1985 - 2000, base 100 en 1985

Corrélation VIH - tuberculose dans les pays à incidence élevée 160 120 Incidence estimée (pour 100000, 1999) 80 40 Si la prévalence du VIH augmente de 1% l’incidence de la tuberculose augmente de 26/100k/an 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 Prévalence du VIH, adultes 15-49 ans Williams & Dye 2003

Corrélation entre % de patients HIV+ parmi les cas de tuberculose et variation d’incidence de la tuberculose (en % par an), Amérique latine (OMS 1997-2006)

OMS 2008

OMS 2008

OMS 2008

OMS 2008

Global isoniazid resistance and MDR in EU & West by area of origin, 2003 Total with INH Area of origin DST results resistance MDR N % N % EU & West 5 648 196 (3.4) 28 (0.5) Centre 894 55 (6.2) 9 (1.0) Former Soviet Union 318 93 (29.3) 49 (15.4) Rest of Asia 1 040 151 (14.5) 47 (4.5) Africa 1 188 114 (9.6) 16 (1.4) America & Oceania 122 10 (8.2) 1 (0.8) Unknown 390 34 (8.7) 8 (2.1) Total 9 600 653 (6.8) 158 (1.6) EuroTB

Résistance aux antituberculeux 1995-2002 Réseau AZAY (29 CHU) (sur # 1 Résistance aux antituberculeux 1995-2002 Réseau AZAY (29 CHU) (sur # 1.600 cas culture +/an) Robert, IntJTubLungDis 2000

Multirésistance dans le monde Définition : INH + Rifampicine 5 % des nouveaux cas de tuberculose (OMS, 2006) 400.000 nouveaux cas par an 200.000 chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement (2 %) 200.000 chez des patients ayant déjà reçu un traitement (20 %)

Tuberculose multirésistante : USA début des années 90 357 patients 86 % VIH+ Mortalité 83% 70% des cas sont reliés dont 96% de cas nosocomiaux Frieden JAMA, 1996

Ultrarésistance dans le monde Définition : INH + Rifampicine + fluoroquinolones + amonoside (sauf strepto) 14 laboratoires supra-nationaux 2000-2004 : 17.690 souches de 48 pays 3.520 MDR (20%) 347 XDR (10% des MDR) Shah EID 2007

Pays ayant déjà signalés des cas de tuberculoses XDR OMS, février 2008

Pronostic des TB MDR et XDR : Lituanie Profil de résistance Guérisons Décès Perdus de vue Echecs MDR 67% 6% 14% 13% XDR 28% 10% 7% 55% Lemaine, IUATLD 2006

Tuberculose ultrarésistante et SIDA : Afrique du Sud début des années 2000 53 XDR 100 % VIH+ Mortalité 98% 2/3 des cas probablement nosocomiaux Gandhi Lancet, 2006

La majorité des XDR sont des cas secondaires Afrique du Sud 699 souches MDR Juin 2005 - Décembre 2006 Dont 41 (6%) XDR Typage moléculaire (Spoligotypage) a identifié : 17 génotypes pour les 41 souches  63% à 75% des XDR sont acquis Mlambo Int J Tuberc Lung Dis 2008

Evolution de la fréquence de la tuberculose multirésistante en France 1992-2005 Robert, Eur Respir J 2003; Données CNR

XDR TB in France 1992-2006 (based on fluoroquinolones and amikacin) Cases per year years

Etude rétrospective de la cohorte des 51 cas MDR de 1994 : succès du traitement 1.0 TB sensible .8 Taux de succès 41% .6 Probabilité de survivre .4 MDR-TB .2 0.0 12 24 36 48 Temps (mois) Flament-Saillour AJRCCM 1999

Etude rétrospective de la cohorte des 51 cas MDR de 1994 : succès du traitement 1.0 TB sensible 1.0 TB sensible .8 .8 .6 .6 Probabilité de survivre Probabilité de survivre .4 .4 MDR-TB .2 .2 MDR-TB 0.0 0.0 12 24 36 48 12 24 36 48 Temps (mois) Temps (mois) VIH-négatif VIH-positif Flament-Saillour AJRCCM 1999

Pronostic des TB MDR et XDR en France au début des années 2000 MDR : cohorte de 45 cas de 1998-2002 Toutes les souches testées contre tous les ATB Collaboration avec le CNR pour le traitement 33 oui 12 non Succès thérapeutique global = 58% 70% pour les 33 cas en collaboration avec CNR XDR : 4 cas 2004 : 1 cas (DCD) 2005 : 1 cas 2006 : 2 cas (1 DCD) Uffredi IJAA 2007

Comment créer de la résistance - ajouter une seule molécule après un échec - ne pas détecter une résistance pré-existante - régime thérapeutique inadéquat - négliger la compliance - traitement préventif inapproprié Mahmoudi, JAMA 1993

Proportions de pays rapportant des ruptures de stocks parmi les pays à forte incidence de tuberculose, régions OMS Réactif labo Antituberculeux central périph central périph

Couverture en laboratoires de diagnostic de la tuberculose 2006 Ratio de référence OMS pour les laboratoires : microscopie 1 pour 100.000 ; tests sensibilité 1 pour 10 millions

OMS 2008

Corrélation entre % de nés à l’étranger parmi les cas de tuberculose et variation d’incidence de la tuberculose (en % par an), pays à revenus élevés (OMS 1997-2006)

Corrélation entre dépenses de santé par tête et variation d’incidence de la tuberculose (en % par an), Europe centrale et Est (OMS 1997-2006)

TB notification rates by age-group, EU & West 1997- 2003 (N=186,665 cases) 30 1997 25 2000 20 2003 Born in 1990s-2000s 15 10 Born in 1940s-1950s Born in 1970s-1980s 5 0-4 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 >64 EuroTB

Shéma simplifié de l’épidémiologie de la tuberculose « à l’équilibre » (sans BCG ni traitement) in 2 years per year ½ smear + per year

Evolution spontanée des cas de tuberculose M+ en l'absence de traitement Pays (date) Durée Décès Chronicité Guérison observation USA (1919) 4 ans 53 % 25 % 22 % Inde (1960) 2 ans 48 % 25 % 27 %

Primo-infection et tuberculose-maladie chez les sujets contacts IDR- au moment de la mise au traitement du cas-index en sanatorium ou à domicile (Madras, Inde) Sujets contacts Lieu du traitement Sanatorium Domicile No. (%) No. (%) Total 87 (100) 86 (100) Primo-infection 29 (33) 25 (29) Tuberculose 6 (7) 6 (7)

Distribution du délai (ans) de survenue de la tuberculose maladie après l’infection 78 % 18 % % 4 % ans

TB cases by geographic origin, EU & West* 1996-2003 3 000 6 000 9 000 12 000 15 000 18 000 21 000 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 TB cases Nationals Foreigners Unknown * Austria, Belgium, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, Iceland, Israel, Netherlands, Norway, Slovakia, Slovenia, Sweden and Switzerland EuroTB

Proportion of TB cases of foreign origin, Europe, 2003 < 5% 5 - 19% < 5% 20 - 39% EuroTB

Les résistances aux 2 antituberculeux essentiels Rifampicine (R) Isoniazide (H) Multirésistance : R et H (10 à 40% de mortalité)

Multi-drug resistance (MDR), new cases, Europe 2003 2 4 6 8 10 12 14 16 Estonia Lithuania Latvia Israel Switzerland Sweden Austria Germany Netherlands Ireland Slovakia Finland UK Belgium Croatia Slovenia Czech Republic Bosnia & Herzegovina (Fed.) Denmark Norway % MDR < 2 % MDR EuroTB

Multi-drug resistance (MDR), retreated cases, Europe 2003 10 20 30 40 50 60 Estonia Lithuania Latvia Israel Norway Germany Netherlands Austria Switzerland Czech Republic Finland Sweden Slovakia Croatia Belgium Bosnia & Herzegovina (Fed.) Denmark Ireland Slovenia % MDR < 10 % MDR EuroTB

Caractéristiques des cas de tuberculose multirésistante en France 2000-2002 Ile de France Autres régions Nés étranger 87 % a 61 % a VIH + 15,7 % 10,1 % ATCD traitement 40,5 % b 56,1% b a : différence significative ; b : p=0,06

de mortalité par tuberculose et de risque d’infection aux Pays bas BCG, antituberculeux Taux (pour 100.000) de mortalité par tuberculose et de risque d’infection aux Pays bas entre 1901 et 1983