Particularités pharmacologiques des traitements inhalés Pr Mathieu Molimard CHU & Université de Bordeaux

La voie inhalée Meilleur rapport bénéfice risque Problématiques spécifiques Particularités PK/PD Difficultés de l’inhalation Multiplicité des dispositifs

Evaluation des traitements inhalés In vitro Détermination des caractéristiques du système d’inhalation In vivo Expérimental (nombre limité de patients) Dépôt bronchique Etudes d’utilisation Etudes Pharmacodynamiques Essais cliniques randomisés Patients sélectionnés, La capacité d’utilisation du système est un critère d’inclusion de toutes les études de phase 3+++

Pénétration des particules Taille des particules Impaction : énergie cinétique

Pénétration des particules Taille des particules Impaction : énergie cinétique Sédimentation : gravité

Pénétration des particules Taille des particules Impaction : énergie cinétique Sédimentation : gravité Diffusion : mvt brownien

Impacteur en Cascade d’Andersen à 8 étages

Distribution et taille des particules 70 60 Béclométasone en suspension MMAD= 3,5 µm Béclométhasone solution MMAD= 1,26 µm 50 % de la dose délivrée 40 30 20 10 Taille des particules (microns) > 10 µm 9,0-10,0 µm 5,8-9,0 µm 4,7-5,8 µm 3,3-4,7 µm 2,1-3,3 µm 1,1-2,1 µm 0,65-1,1 µm 0,43-0,65 µm « Oropharynx » 4

Mesure scintigraphique du dépôt 94 % 4 % 30 % 51 % MMAD 3µm MMAD 1,26µm n=12 Leach CL. Respir Med 1998 5

VEMS et granulométrie Amélioration du VEMS (ml) Effet 200 µg ventoline au screening 1,5 µm 500 Amélioration du VEMS (ml) Placebo 60 120 Temps (min) 10 20 40 60 Dose salbutamol cumulée µg Usmani et al J Appl Physiol 2003

Corticoïdes inhalés Mécanisme d’action : Effet corticoïde topique Poumon 4-50% déposé dans les bronches Circulation générale Absorption (poumon) Fraction biodisponibilité orale Cavité buccale & pharynx Fraction déglutie 60-90% EI systémiques Foie Absorption par l’estomac Inactivation par 1er passage hépatique Tractus GI

Moyenne de la variation du VEMS (%) Comparaison de puissance corticoïde Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS 30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Busse et al JACI 1999

Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS 30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Béclo solution 1µ 400 µg/j Béclo solution 1µ 100 µg/j Busse et al JACI 1999

Dose réponse des corticoïdes sur le VEMS 30 20 Moyenne de la variation du VEMS (%) 10 Semaines 1 2 3 4 5 6 Béclo solution 1µ 100 µg/j Béclo suspension 3µ 100 µg/j Béclo solution 1µ 400 µg/j Béclo solution 1µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 800 µg/j Béclo suspension 3µ 400 µg/j Busse et al JACI 1999

Méthode de Finney Estimation de la puissance relative d’un médicament / standard de référence Méthode Établir l’effet-dose pour chaque produit Démontrer la linéarité de la réponse en fonction du logarithme de la dose pour chaque produit Vérifier le parallélisme des droites dans l’intervalle de doses sélectionnées Effet mesuré Produit A Produit B y Log10 (dose) Finney DJ. Statistical method in biological assay. 3rd ed. New York: Macmillan; 1978

Bornage supérieur Bornage supérieur VEMS 100% 80% Temps Bornage supérieur ++Nécessite une marge d’amélioration (VEMS<80%)

Passage systémique des corticoïdes Méthode de Finney Wilson et al BJCP 1999

Pharmacocinétique Taux sériques moyens de Beclo OH totale après administration de béclométasone 1,26 µm ou 3,5 µm Après 1 prise 1 000 800 600 400 200 2 4 6 8 10 12 (nmol/L) heures Beclo 1,26 µm 100 µg Beclo 1,26 µm 200 µg Beclo 1,26 µm 400 µg Beclo 3,5 µm 400 µg Harrison al. J Pharm Pharmacol 1999 15

Géométrie des voies aériennes et biodisponibilité Harrison thorax 2003

Corticoïdes inhalés Posologies dans l’asthme adulte Diminuer la posologie par 2 chez l’enfant Diminuer la posologie par 2,5 formulation 1µm Faible Moyenne Forte Béclométasone 200-500 µg/j >500-1000 µg/j >1000 µg/j Budésonide 200-400 µg/j >400-800 µg/j >800 µg/j Ciclésonide 80 µg/j 160 µg/j 320-640 µg/j Fluticasone 100-250 µg/j >250-500 µg/j >500 µg/j Mométasone 200 µg/j 400 µg/j 800 µg/j

Effets indésirables des corticoïdes inhalés Locaux Candidose oropharyngée Gêne pharyngée, raucité voix, dysphonie Généraux A forte dose (forte dose / 2 chez l’enfant) Amincissement cutané, hématomes sous-cutanés Insuffisance surrénalienne, Cushing Raréfaction tissu osseux  Rinçage buccal après inhalation  Posologie minimale efficace +++

Particularités de l’inhalation Flacons aérosols doseurs (spray) - pressurized metered-dose inhaler (pMDI) Poudres pour inhalation - dry powder inhaler (DPI) Aerolizer® Autohaler® Diskus® Turbuhaler®

Utilisation des inhalateurs La bonne utilisation des systèmes est essentielle La mauvaise utilisation des sprays a largement été décrite L’utilisation des autres systèmes semble simple Tout va bien dans les études cliniques… En pratique… Mathieu Molimard

Utilisation en médecine générale Etude observationnelle Vérification de l’utilisation de l’inhalateur habituel du patient 575 médecins généralistes ont inclus 3 811 patients Inhalateurs : Aerolizer® (n=769), AutohalerTM (n=728), Diskus® (n=894), Spray (n=552), Turbuhaler® (n=868) Mathieu Molimard Molimard et al , J aerosol med 2003

Au moins une erreur * * * Patients (%) 90 Spray [73-80] 80 70 AutohalerTM [52-59] * 60 Turbuhaler® [51-58] * 50 Aerolizer® [50-57] Patients (%) Diskus® [46-53] 40 30 20 M.M. 10 * P < 0,05 par rapport au meilleur résultat [intervalle de confiance à 95%]

Erreur grave : Susceptible d’affecter significativement le dépôt Ne pas inhaler par la bouche quelque soit le système Expirer dans un système poudre Selon le système Aerolizer® : Ne pas mettre la gélule, ne pas appuyer sur les boutons et relâcher Autohaler® : Ne pas lever le levier Diskus® : Ne pas pousser le levier Spray : Mauvaise coordination main-poumon Turbuhaler® : Absence d’aller et retour, armement horizontal M.M.

Particularités de l’inhalation Difficultés d’utilisation : nécessité d’éducation et vérification+++ Au moins une erreur grave 40 Turbuhaler® [29-35] * 30 Spray [24-32] * Patients (%) 20 10 Aerolizer® [10-14] AutohalerTM [9-14] Diskus® [9-13] * P < 0,05 par rapport au meilleur résultat [intervalle de confiance à 95 %]

Dr House

Conclusion Traitements inhalés Excellent rapport bénéfice risque Nécessité recherche traitement minimal efficace Spécificité de mesure d’efficacité et de rapport de dose Multiplicité des systèmes Éducation Vérification utilisation