Rémission de l’Infection à VIH: Les pistes actuelles Réunion Régionale du COREVIH PACA OEST CORSE, Marseille, 26/11/15 Alain Lafeuillade Hôpital Général, Toulon, France

Conflits d’intérêt Aucun en rapport avec le sujet traité

Plan Rappel de quelques définitions et de faits, avec des exemples pratiques Pourquoi rechercher une rémission du VIH sans ARVs? Mécanismes de la persistance du VIH sous traitement ARV Les essais déjà effectués et les essais en cours ou à venir

Plan Rappel de quelques définitions et de faits, avec des exemples pratiques Pourquoi rechercher une rémission du VIH sans ARVs? Mécanismes de la persistance du VIH sous traitement ARV Les essais déjà effectués et les essais en cours ou à venir

Sémantique Guérison fonctionnelle Guérison stérilisante SANS ARVs Matériel génétique VIH + Pas de conséquence ni réplication, ni trasmission (Elite controllers) VISCONTI Guérison stérilisante Matériel génétique VIH – 1 cas

Le Patient de Berlin HIV DNA env HIV DNA LTR 107 106 105 104 103 102 HIV-1 RNA (cop/mL) AML diagnosis AML relapse 1st allogeneic transplantation HAART 2nd allogeneic transplantation 100 200 CD4+ T-cells (/L) HIV-1 RNA CD4+ T cell count -227 -4 +61 +108 +332 -206 -85 +159 +548 +391 300 days 100% chimerism +416 400 +938 500 600 HIV DNA env HIV DNA LTR 800 Hutter G et al. N Engl J Med 2009

-ADN VIH détectable au niveau rectal dans un laboratoire, pas dans -faible signal en ARN VIH plasmatique dans 2 laboratoires, pas dans les autres -ADN VIH détectable au niveau rectal dans un laboratoire, pas dans les autres -pas de réponse T anti VIH Mai 2013

Manque d’Outils de Mesure Sensibles Proviral copies Infectious units Plasma viremia Average range (/million cell or ml) 10-1000 1-10 <1-40 Dynamic range (if you assay 107 cells or 10 ml) 100-103 100-102 Dynamic range needed to document eradication from that assayed reservoir >108-109 >107 >105* * Eliminating all viremia from 5 liters of blood may not reflect eradication Adapted from D. Richman, pre-conference workshop, Rome, July 16, 2011

Interruption Thérapeutique (patients de Boston) HSCT with reduced conditioning CCR-5 WT donor At 736 days post HSCT 0.0010% PBMC were host cells Henrich T et al Annals Int Med 2014

Elite Controllers 0.15% des patients VIH -Parmi eux: elite controllers à long terme: virémie <50 c/ml pour >10 ans, CD4 normaux et stables activation immune, athérosclérose accélérée, baisse des CD4 chez 7%, transmission VIH parfois documentée HLA “protecteurs” Ils sont Elite Controllers jusqu’à ce qu’ils ne le soient plus (J. Eron)… Autran B et al. Curr Opin HIV AIDS 2011; 6: 181-7

Réservoirs et Persistance Les Réservoirs et Sanctuaires du VIH Réservoir : Endroit où quelque chose est gardé en stock Notion de possible source Notion de stabilité Sanctuaire : Site de refuge Notion de protection RESERVOIR ANATOMIQUE SANCTUAIRE ANATOMIQUE RESERVOIR CELLULAIRE SANCTUAIRE CELLULAIRE Les 2 concepts sont très souvent intriqués

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Pourquoi une Rémission sans ARVs? ARVs à vie, compliance+++ Coût 35 millions de personnes atteintes Chaque fois 1 personne mise sous ARVs, 2 à 3 nouvelles infections Effets secondaires à long terme des ARVs Inflammation persistante: conséquences Espérance de vie pas totalement restaurée

HAART Virus circulant (plasma) Temps Limite de détection Suppression de la réplication virale plasmatique Virus circulant (plasma) Temps DEBUT STOP HAART Rebond à l’arrêt Niveaux élevés de charge virale et de “turnover”

Une rémission soutenue sans ARVs est rare mais possible Boston A 3 months Boston B 8 months 2-4 weeks STOP ART Viral load Mississippi child 28 months Limit of detection Visconti, French Teenager Timothy Brown 1 2 3 6 7 years Hütter et al. N Engl J Med 2009; Persaud et al. N Engl J Med 2013; Luzuriaga et al. N Engl J Med 2015; Henrich et al. Ann Intern Med 2014; Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Saez-Crion et al., IAS 2015, Vancouver 2015;.

Contribution to the pool of HIV infected cells Où est le réservoir? Contribution to the pool of HIV infected cells CD4+ CD8+ DN Monocytes 25 50 75 100 Lymphocytes T CD4+: >95% du reservoir Chomont N et al, Nature Med 2009 17

Où est le réservoir? 20 40 60 80 100 TN TTD TCM CD45RA CCR7 CD27 + - TTM TEM Contribution (%) to the HIV reservoir size Contribution des Différentes Sous Populations de CD4 Chomont N et al, Nature Med 2009 18

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Comment est-il établi? Mécanisme principal: Certaines Cellules T Activées Reviennent au Repos 20

Comment est-il Maintenu? De nombreux mécanismes moléculaires ont été décrits comme impliqués dans la latence du VIH, le plus exploré étant l’action des Histones Déacétylases sur l’organisation de la chromatine Les T CD4 infectés de façon latente peuvent proliférer: Prolifération homéostatique (maitien de la mémoire) Expansion clonale après rencontre d’an antigène Intégration du provirus dans des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire

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Traitement de la Primo-infection Il ne permet pas d’éviter la formation du réservoir Mais il en limite sa taille De plus il préserve la diversité des réponses immunologiques Et peut permettre d’obtenir chez certains patients un statut de type “VISCONTI”

Traitement de la Primo-infection FI: RNA+, HIV IgM- FIII: HIV IgM+, WB- Après 2 ans de ART l’ADN proviral intégré est indétectable chez tous les patients traités au stade Fiebig I Nicolas Chomont and Jintanat Ananworanich

Traitement de la Primo-infection Viro Immunological Sustained Control after Treatment Interruption: VISCONTI 21 patients fin 2014 Traitement débuté dans les 10 semaines suivant la PIV, durée médiane De 36 mois et suivi médian de 89 mois Pas de HLA “favorable” Mécanisme de contrôle différent des Elite Controllers Taux faible d’activation immunitaire Saez-Cirion et al PLoS Path 2013

Cell associated HIV-1 DNA Traitement de la Primo-infection Time after treatment interruption (months) 30 60 90 120 Cell associated HIV-1 DNA (Log copies/106 PBMC) 1 2 3 4 Taux faibles d’ADN proviral qui, chez certains, continuent à diminuer après l’arrêt thérapeutique Saez-Cirion et al PLoS Path 2013

Traitement de la Primo-infection Répartition différente du réservoir Saez-Cirion et al PLoS Path 2013

Naïve TCM TTM TEM T Effector Bone marrow Thymus AG Stimulation Proliferative capacity Life duration Durée de vie 10 ANS 6-12 mois 3-6 mois 0,6–3 mois 8-15 jours CXCR4 + CCR5 + faible ++ +++ Fréquence en périphérie 40-50 % 20-30 % 10-20 % 5-10 % According to Victor Appay et al 2008, Chun et al., Nature 1997; Finzi et al., Science 1997; Brooks et al., Nat Med 2001, Chomont et al., Nat Med 2009; Dai et al., J Virol 2009; Carter et al., Nat Med 2010; Wightman et al., J Infect Dis 2010.

Traitement de la Primo-infection Published studies n endpoint % Optiprim (Cheret A, Lancet ID 2015) 90 <50 2 years 3 Spartac (Stohr W, Plos One 2013) 165 <400 3 years 2 VISCONTI (Saez-Cirion A, Plos Pathogens 2013) 14 6 years 15 Swiss HIV Cohort Study (Gianella S, Antiviral Therapy 2011) 32 1 year 9 Primo-SHM (Grijsen ML, PLoS Medicine 2012) 173 <100 0.5 year 5 ANRS CO6 PRIMO (Goujard C, Antiviral Ther 2012) 164 1/2 year 11/9 CASCADE (Lodi S, Arch Intern Med 2012) 259 8/5 Ananworanich, Keystone Symposium on HIV cure, April 2015

Réactivation du Virus Latent “shock” HIV US RNA HIV DNA HIV proteins HIV virions HIV DNA Mort cellulaire Infection latente

Réactivation du Virus Latent Epigenetic modifiers HDACi Methylation inhibitors Methyltransferase inhibitor Bromodomain inh TLR agonists TLR7 (GS9620) TLR3 (polyICLC) TLR 9 TLR4 Activators of NF-kB Prostratin Bryostatin Ingenol B / PEP 005 SMAC mimetics Other Disulfiram Quinolines IL-15

Réactivation du Virus Latent Richman et al Science 2009

Réactivation du Virus Latent HDACi Clinical development HIV latency US HIV RNA Plasma RNA HIV DNA Vorinostat Licensed (2006) CTCL Single dose1 Intermittent2 Continuous3 ↑ ↔ Panobinostat Licensed (2015) multiple myeloma Intermittent dose4 +/- Romedepsin Licensed (2009) Weekly dose5 1 Archin et al., Nature 2012; 2 Archin et al., J Infect Dis 2014; 3Elliott J et al., Plos Pathogens 2014; 4Rasmussen et al., Lancet HIV 2014; 5Sogaard et al., Plos Pathogens 2015 (in press) CTCL – cutaneous T-cell lymphoma

Réactivation du Virus Latent Agoniste TLR7 modèle SIV Plasma SIV RNA CD8 T cell activation Essai clinique chez l’homme d’un agoniste TLR7 semblable en cours Whitney et al., CROI 2015, Seattle 2015

Réactivation du Virus Latent Disulfiram en escalation de dose Elliott JH et al., CROI, Seattle 2015. Abstract 428LB

Réactivation du Virus Latent Modeste (2 fois) mais significative élévation de l’ARN VIH associé aux cellules et ARN VIH plasmatique avec disulfiram 2g/jour Elliott JH et al., CROI, Seattle 2015. Abstract 428LB

Point intermédiaire Un seul LRA (Latency Reversing Agent) entraîne une réactivation modeste du virus latent Plusieurs mécanismes et plusieurs types cellulaires Synergies in vitro Cellules qui répondent ne meurent pas Resting CD4+ T-cells from individuals on ART

Booster l’immunité anti-VIH “shock (tickle) and kill” “shock” HIV US RNA HIV proteins HIV virions “kill” HIV DNA Cell death Latent infection “reduce and control”

Essais de combinaisons Etudes de phase 1 humaines Vaccination thérapeutique: bNABs et vaccin CMV Essais de combinaisons Romedepsin + Vacc x4 Romdepsin + 3BNC117 Etudes de phase 1 humaines Début en 2016

ALT-805 (superagoniste IL15) A une action LRA et booste les CTL Modèle ex vivo model utilisant 500 million de CD4+ T-au repos (6 billion PBMC) de patients sous ART en co-culture avec CTL autologues Brad Jones et al., Keystone Symposium on HIV Cure, Boston, MA, April 2015

PD-1 pathway: une cible clef VIH: persistance expression antigènes conduit à l’épuisement des cellules T Epuisement cellules T: Perte progressive de fonction Et expression de multiples facteurs inhibiteurs Wherry Nat Imm 2011 Le traitement ARV ne réverse pas complètement ce processus PD-1 pathway: une cible clef

Blocage de checkpoints immunitaires CTLA-4 TIGIT TIM-3 Drug Company Target Registration HIV Nivolumab BMS PD-1 FDA approved: melanoma no Pembrolizumab Merck FDA approved: melanoma and lung cancer BMS-963559 PD-L1 Phase III: solid organ malignancy On hold Ipilimumab CTLA-4 Case reports Wightman et al., AIDS 2015;29(4):504-6

Expression of PD1, TIGIT, LAG-3 or CTLA-4 Blocage de checkpoints immunitaires Les cellules T qui expriment PD-1 et d’autres checkpoints immunologiques sont plus riches en VIH latent Number of immune checkpoints 1 2 3 Expression of PD1, TIGIT, LAG-3 or CTLA-4 Chomont et al., Nature Med 2009 Fromentin et al., University of Montreal

Viral load rebound off ARV Blocage de checkpoints immunitaires Blocage PD-L1 chez des Macaques Rhesus infectés par SIVmac251et contrôlés par ARVs PD-L1 blockade Start ARV BMS-936559 (8) Isotype control (5) 5 X 10mg/kg 6 weeks ARV TI Viral load rebound off ARV Study design: SIV Infection 2 weeks

TI: treatment interruption. Blocage de checkpoints immunitaires SIV RNA log10 copies/mL SIV RNA log10 copies/mL Days Post-ARV interruption Anti-PD-L1 réduit le rebond virémique Un sous groupe de répondeurs a une réduction plus importante TI: treatment interruption.

ACTG 5326 Blocage de checkpoints immunitaires Safety, Pharmacokinetics and Immunotherapeutic Activity of an Anti-PD-L1 Antibody (BMS-936559) in HIV-1 Infected participants on Suppressive cART: A Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled, Ascending Single Dose Study Protocol Chair: Joe Eron Co-Chairs: John Mellors and Cindy Gay

Blocage de checkpoints immunitaires Metastatic melanoma HIV RNA < 20 CD4= 620 cells/ul On ART for 8 years cART Anti CTLA-4 ipilimumab Cell Associated US-HIV RNA Plasma Single copy HIV RNA 1 2 3 4 Ipilimumab treatment cycle Perturbation de la latence du VIH Wightman et al., AIDS 2015

- mRNA electroporation Rendre les cellules résistantes au VIH CCR5 ZFNs - mRNA electroporation T cells or HSC Return to patient Essais en cours: Plusieurs de Phase I/II modifiant les cellules T (NCT01543152, NCT02225665, NCT02388594) Un devant débuter modifiant cellules souches hématopoiétiques Paula Cannon

Conclusions Une réduction de la taille du réservoir se traduit par un délai plus ou moins retardé du rebond virémique (Primo, transplantés) Les LRA testés jusque là ne sont pas assez puissants Une action immunologique complémentaire est nécessaire La thérapie génique pourrait jouer un rôle

Remerciements Joe Eron Sharon Lewin David Margolis Christine Rouzioux Pour avoir accepté de partager certaines de ces diapositives

Diaporama Disponible à: www.infectiologie-toulon.fr Section “actualités”