Médicaments anticancéreux Pr. S MOURAH Pharmacologie - Hôpital Saint Louis, Université Paris Diderot

la séquence des évènements étant variable. Complexité du ciblage thérapeutique des cancers L’oncogenèse est une cascade d’évènements qui passe au moins par six étapes clés, la séquence des évènements étant variable.

Les médicaments anticancéreux l’ensemble des médicaments capables d’altérer le fonctionnement de la cellule cancéreuse, soit en empêchant la division cellulaire, ou en la tuant Souvent plusieurs thérapies sont mises en oeuvre de manière successive ou complémentaire

SRATEGIE ANTICANCEREUSE - Traitements loco-régionaux  Chirurgie  Radiothérapie - Traitements généraux  Chimiothérapie (cytotoxiques)  Hormonothérapie (tumeurs hormono-dépendantes uniquement)  Thérapies ciblées  Immunothérapie (interférons, interleukine 2, anticorps monoclonal)

LES CYTOTOXIQUES

Spécificités des traitements cytotoxiques Les cytotoxiques ne distinguent pas les cellules cancéreuses des N Ils sont pour l’essentiel antiprolifératifs et endommagent l’ADN et initient l’apoptose. : Les cellules cancéreuses sont plus fréquemment impliquées dans la multiplication cellulaire et sont plus sensibles aux effets des cytotoxiques

CLASSIFICATION ET POINTS D’IMPACT DES ANTICANCÉREUX Anti-topoiso L’effet global est la mort cellulaire par apoptose ou nécrose 1- blocage de la synthèse des précurseurs de l’ADN 2- Interaction directe avec l’ADN 3- Inhibition de la synthèse de l’ADN 4- Interférence avec la transcription 5- Inhibition de la synthèse des protéines

INHIBITEURS DE LA SYNTHÈSE D’ADN Les antimétabolites Les antimétabolites sont des analogues structuraux qui s’incorporent dans l’ADN à la place des bases puriques ou pyrimidiques: - en s’incorporant frauduleusement ils inhibent la synthèse de novo des bases et donc des acides nucléiques - en bloquant des enzymes clés de la synthèse des AN Ils sont cycle spécifique – Phase S Inhibent la synthèse des acides nucléiques !Agissent à la phase S du cycle : médicaments « phase dépendant » !Responsables de la mort de la cellule

Folic Acid Analogs Pyrimidine Analogs Purine Analogs Cytarabine (Ara-C) ou Ara-CTP : inhibe les ADN polymérases + s’incorpore dans l ’ADN à la place du dCTP donc bloque la biosynthèse de l’ADN L'inhibition de la ribonucléotide réductase : hydroxycarbamide - Hydréa® Folic Acid Analogs Pyrimidine Analogs Purine Analogs

Les agents Alkylants Mécanisme d’action Possèdent un ou plusieurs groupes alkyl électrophiles: Liaisons covalentes avec l’ADN : créant des ponts intramoléculaires entre 2 chaînes d’ADN : - > inhibition de la réplication et transcription de l’ADN La liaison de ces alkylants fonctionnels au DNA est la cause de la mort (mutagenèse, apoptose) Possèdent un ou plusieurs groupes alkyl électrophiles: Liaisons covalentes avec l’ADN d’où inhibition de la réplication et transcription de l’ADN Indiction de la libération de radicaux libres : entrainent des cassures des brins d’ADN + mutagènes et cancérogènes Ils agissent pendant la division cellulaire quelque soit la phase Les alkylants mono-fonctionnels, c'est-à-dire n'ayant qu'un seul lien chimique avec le DNA, et les agents bi-fonctionnels qui créent de véritables ponts entre différents secteurs de l'ADN. Exp: Cyclophosphamide:alkylant bifonctionnel de la famille des moutardes azotées (oxazaphosphorine) is a prodrug that must be oxidized by P450 enzymes in the liver to become pharmacologically active. dégradé en moutarde phosphorée et acroléine, dont l'élimination rénale est responsable en grande partie de la toxicité vesicale observée avec les fortes doses de cyclophosphamide Utilisation clinique Lymphomes Non-Hodgkiniens Cancers du sein Cancers de l’ovaire Neuroblastome Moutardes azotées

Lymphomes Non-Hodgkiniens Cancers du sein Cancers de l’ovaire Neuroblastome

LES AGENTS INTERCALANTS inhibent la duplication et la transcription de l'ADN en s'insérant entre deux entre 2 brins d’ADN Ils ne sont pas « phase dépendant » La plupart sont des antibiotiques Molécules composées de plusieurs N, Empechent la progression des ADN et ARN polymerases Donc inhibe la replication et la transcription

Antibiotiques Anticancer LES ANTHRACYCLINES DOXORUBICINE EPIRUBICINE DAUNORUBICINE AUTRES Les substances intercalantes Ce sont des antibiotiques  Anthracyclines daunorubicine Cérubidine®, Daunoxome® 1967 doxorubicine=Adriamycine Adriblastine®, Caelyx® 1991 épirubicine Farmorubicine® 1990 idarubicine Zavedos® 1991 pirarubicine Théprubicine® 1990  Anthracènediones mitoxantrone Novantrone® 1985 Toxicité cardiaque- cardiomyopathie dilatée- tox cumulative Toxicité médullaire Alopécie Rappel radiothérapie Mucite Nausées vomissements MITOXANTHONE BLEOMYCINE ETOPOSIDE

Les anti-topoisomerases I/II Les topoisomérases sont des enzymes assurant la spiralisation / déspiralisation de l'ADN après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication  Les inhibiteurs des ADN topoisomérases I ou II Ne s'intercalent pas dans l'ADN mais stabilisent le complexe de clivage, empêchant l'étape de religation et provoquent une coupure définitive des brins d'ADN apoptose

Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase I irinotécan Campto® 1995 topotécan Hycamtin® 1996 Les inhibiteurs de l'ADN-topoisomérase II Dérivé de la podophyllotoxine étoposide Celltop®, Etopophos®, Vépéside® 1975 T solides Irinotecan: prodrogue, transformée en S38 forme active puis en métabolite glucuronidé S38G inactif, sous l’action d’UGT Un polymorphisme sur l’UGT1A1 modification de dose pour éviter l’apparition d’effets toxiques (diarrhées +++) très limitants liés au S38 T solides + H malignes

Les Antifusoriaux Agissent sur le fuseau cellulaire en bloquant la mitose Spécifiques de la phase M – « phase dépendant »

Plant Alkaloids Vinblastine Etoposide Topotecan Paclitaxel Vinca Alkaloids Podophyllotoxins Camptothecins Taxanes Vinblastine Etoposide Topotecan Paclitaxel Vinblastine Vincristine Vinorelbine Teniposide Irinotecan Docetaxel All derived from plant extracts Dérivés de l’alcaloïde de la pervenche ou vinca alcaloïdes 17

Effets secondaires des anticancéreux La moelle osseuse, l’épithélium digestif et les follicules pileux sont les plus sensibles aux effets cytotoxiques

nouveaux anticancéreux ciblés

Identification of genetic alterations of tumors : tools for targets Pathway alterations

Qu’est ce qui est ciblé? Une caractéristique spécifique de la pathologie dans la tumeur dans son environnement Un sous groupe spécifique de pathologie Une molécule altérée responsable de la pathologie Les traitements sont à priori actif sur le tissu tumoral et peu sur les tissus sains (spécifiques)

Les récepteurs membranaires à Tyrosine kinase

K du sein HER2- Trastuzumab (Herceptin) HER2 IHC 20% des K sein surexpriment HER2

Herceptin dans le cancer du sein HER2+ Herceptin seul : 15-20% de réponse dans les situations métastatiques En association avec la chimiothérapie Amélioration de la survie/ CT seule A privilégier avec les Taxanes Manifestations toxiques cardiaques avec les anthracyclines Traitement de 1ere ligne dans K du sein avec surexpression de HER2

AUTRES RTK

Thérapies ciblées et Mélanome le mélanome est le cancer cutané le plus grave en raison de son potentiel métastasique élevé et son mauvais pronostic 8000 nouveaux cas chaque année en France Tumeur très agressive Résistante au traitement Mélanome   Il s'agit d'une tumeur maligne de haute gravité développée aux dépends de cellules mélanocytaires, dont l'incidence augmente en France et dans tous les pays occidentaux. Le diagnostic précoce est actuellement seul capable d'en améliorer le pronostic. Il peut apparaître soit d'emblée, soit sur un naevus préexistant. Il s'observe exceptionnellement avant la puberté. L'exposition inadéquate aux U.V. et une prédisposition génétique (phototype clair, possibilité de cas familaux) sont les deux facteurs étiologiques principaux. Mélanome humain

RAS-MAPK Pathway La voie MAPK est activée en aval des RTKet FC Contrôle la survie, la croissance, la différenciation et la transformation Mélanome: la voie MAPK est activée de façon constitutive Hocker et al JID 2008

Sélectivité cellulaire In vitro PLX 4032 inhibiteur sélectif de BRAF PLX4032 Structure cristallographique de la liaison de PLX4032 avec le domaine de la kinase BRAF V600E (Tsai et al. PNAS 2008) Sélectivité cellulaire In vitro 1205Lu V600E C8161 WT Phospho-ERK IC50 (nM) V600E A375 20 COLO829 30 COLO205 10 Wild-type SW620 >40 000 SK-MEL2 14 000

Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) août 2010: Vemurafenib (BRIM I) Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3) N = 675 29

Prolifération & survie pERK Cycline D1 Ki-67 Initial Inh Jour 15 Prolifération & survie Flaherty 2010

les instances réglementaires Molécule® Mariage médicament + test Béni par les instances réglementaires Biomarqueur

Assurer l'équité de l'accès à l'innovation: Une organisation nationale pour la médecine personnalisée Objectifs Réaliser des tests moléculaires de haute qualité; Leucémies, tumeurs solides Accès à ces tests pour tous les patients; 28 plateformes Organisation régionale Coopération multidisciplinaire Clinicien Pathologiste Biologiste

Predictive tests for targeted therapy

2010, 2011 : INCa 2012 : MIGAC , financement annuel récurrent du ministère de la Santé Next: l’assurance maladie

MECANISMES DE RESISTANCE AUX MAPK inhibiteurs

Mutation MEK-1 Wagle et al., JCO 2011 i H 38 ans B- 15 jours de traitement vemurafenib C- Rechute à 23 semaines La tumeur à la rechute ainsi qu’une biopsie avant traitement présentaient une mutation activatrice MEK1 C121S. Caractérisée in vitro, cette mutation active la voie ERK indépendemment de BRAF restaurant l’activation de la voie MAPK. i BRAF RAS V600E MEK ERK Survie Prolifération RTK MEK C121S

Activation de RTK ou N-RAS Nazarian et al, Nature 2010 Mutations NRAS associées à un gain du nombre de copies du gène et sa surexpression. surexpression de PDGFRβ ou IGF1-R Augmentation de l’activité phospho-tyrosine kinase de PDGFRβ (phospho-RTK array)

Altérations seconddaires PDGFRb IGF-1R PI3K AKT RTK RAS RAS Q61R/K i Altérations seconddaires de la cellule tumorale BRAF V600E COT MEK CRAF ARAF ERK Survie Prolifération

Straussman et al HGF is present in the stromal cells of melanoma and correlates with a poor response to therapy stromal cell secretion of hepatocyte growth factor (HGF) resulted in activation of the HGF receptor MET, reactivation of the MAPK and PI3K–AKT signalling pathways, and immediate resistance to RAF inhibition

Resistance mechanisms HGF Intg/Fn microenvironment tumor

Immunothérapie anti-tumorale

Tumors use complex mechanisms to escape and suppress the immune system Lymph nodes Tumor microenvironment Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration to tumor) TCR MHC TCR MHC B7 + + Dendritic cell CD28 T cell T cell PD-1 PD-L1 Tumor cell - - - B7 CTLA-4 - Anti-PD-1/PD-L1 Anti-CTLA-4 PD-1 PD-L2 - - - Anti-PD-1 CTLA-4 pathway (Blockade with ipilimumab) PD-1 pathway (Blockade with nivolumab) Targeting CTLA-4 and PD-1 pathways with monoclonal antibodies CTLA-4 = cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; MHC = major histocompatibility complex; PD-1 = programmed cell death 1; PD-L1 = programmed cell death ligand-1; TCR = T-cell receptor. Adapted from Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:252–264.

Median overall survival in nivolumab-treated patients (62% with two to five prior systemic therapies) was 16.8 months, and 1- and 2-year survival rates were 62% and 43%, respectively

concept of immune determinants as biomarkers of IT response The New England journal of medicine. 2014;371(23):2189-99. Science. 2015;348(6230):124-8. benefit in patients treated with anti-CTLA4 or anti-PD-1 conferred by an increased mutational burden in patient’s tumor samples concept of immune determinants as biomarkers of IT response

Stratégies thérapeutiques Coopération tumeur et microenvironnement Combinaisons Thérapies ciblées Thérapies ciblées – chimiothérapies Thérapies ciblées – anti-angiogéniques Thérapies ciblées – radiothérapie Immunothérapies (anti-PD1 +anti-CTLA4) Thérapies ciblées – Immunothérapies Traitements séquentiels

Thanks UMRS 976