7éme JAC ARRAS 7 FEVRIER 2009

Affaire Epinal 2007 tempête médiatique à l’ hopital d’ Epinal ; patients sur irradiés Choc dans la communauté des radiothérapeutes Enquêtes Mesures ministérielles drastiques Entrée en action de Autorité de Sûreté Nucléaire Contrôles

LA NOTION DE DOSE EN RADIOTHERAPIE QUELLES CERTITUDES ?

MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES Communiqué de Presse Accidents de radiothérapie au centre hospitalier d’Epinal (Vosges)

Selon les termes du rapport accablant de l'Inspection générale des affaires sociales (IGAS) rendu public le 6 mars 2007, cet accident est le "plus important accident impliquant les rayonnements ionisants survenu en France". C'est une "catastrophe sanitaire", avait jugé pour sa part Roselyne Bachelot. Début février, l'ASN a finalement autorisé la reprise des activités du service de radiothérapie de l'hôpital.

Surirradiation : les deux radiothérapeutes de l'hôpital d'Épinal condamnés

Dans l’ inconscient collectif rayons, nucléaire , atome = DANGER

L'accident de Tchernobyl

Hiroshima

NOMBRE DE MORTS HIROSHIMA : 260000 TCHERNOBYL : 25000+ 200000 invalides EPINAL : 5

INCIDENCE DU CANCER 260000/300000NOUVEAUX CAS PAR AN 60% SERONT TRAITES PAR RADIOTHERAPIE 150000/180000 PATIENTS

HISTOIRE 8 NOVEMBRE 1895 : DECOUVERTE DES RAYONS X PAR RONTGEN 2 MARS 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE PAR BECQUEREL 26 DECEMBRE 1896 :DECOUVERTE DE LA RADIOACTIVITE DU RADIUM PAR PIERRE et MARIE CURIE

NAISSANCE DE LA RADIOTHERAPIE 1895 Dr GRUBBE (cancer du sein) 1896 Dr DESPEIGNES (cancer gastrique)

PREMIER TRAITE DE RADIOTHERAPIE PUBLIE EN 1904

PRINCIPE TRANSFERT D‘ ENERGIE DU FAISCEAU DE RADIATION A LA MATIERE

EN RADIOTHERAPIE Versant PHYSIQUE Versant BIOLOGIQUE

LE CONCEPT D’ ENERGIE

L’ ENERGIE CHIMIQUE CORRESPOND A DES IONISATIONS

En dernière analyse l’effet observable est lié aux électrons

Interactions rayonnement-matière Il faut considérer - les particules ayant une masse - les particules ayant une charge - les photons (ni charge ni masse)

NEUTRONS

Particules chargées Electrons , protons interactions électrostatiques # collision - ionisations - excitations - rayonnement de freinage

PHOTONS Effet photoélectrique Effet compton Effet de création de paire

effet photoélectrique X caractéristiques e- Auger hn photo e-

Effet Compton : une partie de l'énergie du photon incident est transférée à un électron d'une couche périphérique. L'énergie incidente se trouve donc répartie entre l'électron Compton et le photon diffusé.

effet Compton photon/e- atomique énergie de liaison < énergie du photon e- « libre » e- Compton hn0 q f hn’ hn’ = hn0 F(q,f)

effet Compton hn’ max = 255keV hn0 hn’ max = 511keV E max = hn0

Effet de matérialisation (uniquement si E > 1 022 keV) : l'énergie du photon incident est totalement absorbée pour la création d'une paire électron-positon. Ce processus est suivi d'une annihilation dans laquelle le positon et un électron s'annihilent mutuellement en générant un paire de photons de 511 keV émis à 180° l'un de l'autre.

création de paire e- hn= 511keV hn0 e+ e- hn= 511keV e+

DANS LA MATIERE VIVANTE

La dose en radiothérapie S’ EXPRIME en Gray (Gy): unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant

1 mégajoule (un million de joules) l'énergie requise pour élever de un mètre une pomme (100 grammes) dans le champ de pesanteur terrestre ; l'énergie nécessaire pour élever la température d'un gramme (un litre) d'air sec de un degré Celsius. 1000 joules la quantité de chaleur dégagée en dix secondes par une personne au repos ; l'énergie nécessaire à un enfant (30 kg) pour monter un étage (un peu plus de trois mètres). 1 mégajoule (un million de joules) l'énergie apportée par une douzaine de morceaux de sucre (5 g chacun) ou trois oeufs ; la chaleur nécessaire pour amener à ébullition 3 litres d'eau ; un quart d'heure de chauffage par un radiateur de 1000 W.

1 Joule = 3 .10-07 kW·h 10 000 000 erg 0,2 cal 6.1018 eV

La structure de la matière vivante fait passer les conséquences de l’irradiation du niveau atomique au niveau - moléculaire - cellulaire, - tissulaire - l’organisme

génération Mutation génétique 1 s Réactions 1mn Lésions ADN jours mort cellulaire ans Cancérisation génération Mutation génétique Biochimiques Réparation cellulaire Réparation tissulaire

NIVEAU CELLULAIRE

Le bon fonctionnement d’une cellule et la transmission du patrimoine génétique dépendent de l’intégrité de la structure de l’acide désoxyribonucléique (ADN).

EFFETS CELLULAIRES DES RAYONNEMENTS IONISANTS Une irradiation peut produire - des lésions membranaires cellulaires - un allongement du cycle cellulaire - une accélération des processus de différenciation - une altération de fonctions - la mort cellulaire.

ADN CIBLE PRIVILEGIEE

- la rupture simple : 1 brin est concerné réparation possible - la rupture double : 2 brins de l’ADN sont concernés mais à des niveaux de 3 nucléotides au plus. Réparation aléatoire

Le nombre de ruptures simples croit avec la dose l’énergie requise pour provoquer une rupture simple est de 10 à 20 eV. Une dose de rayons X de 1 à 1,5 Gy provoque environ 1000 ruptures simples et 50 à 100 ruptures doubles par cellule. Une telle dose ne provoque la mort que pour 50% des cellules, donc les doubles ruptures ne sont pas nécessairement létales

SYSTEMES DE REPARATION Ces mécanismes visent à éliminer les radiolésions et reconstituer la structure originale de l’ADN, donc à restaurer la viabilité de la cellule. Ils peuvent être fidèles ou erronés selon que le premier type de mécanismes est saturé ou non, donc selon la dose et le débit de dose. Ces systèmes de réparation sont constitutifs (ils existent dans la cellule) ou inductibles (ils apparaissent après la lésion).

Le Réparation par excision de base (BER) La Réparation par excision de nucléotide (REN) Le mismatch repair (MMR) Le Non-Homologue End-Joining (NHEJ) La recombinaison homologue

Avant d'être réparés, les composants altérés de l'ADN doivent être retirés.

Il y a une grande disproportion entre le nombre des ionisations et excitations et l’effet biologique. Par exemple, une dose de 10 Gy qui tue beaucoup de cellules correspond à 10-2 J par g de tissu, soit une élévation de 2.10-3°C, ou 2.1015 ionisations par gramme, ce qui signifie que seulement 2 molécules d’eau sur 107 sont concernées par ces ionisations. Pourtant, l’effet final est la mort cellulaire. Ceci suggère que l’ionisation et l’excitation ont entraîné un excès d’énergie qui détruit la stabilité des molécules de la cellule par création de corps autres que les ions.

NIVEAU TISSULAIRE

Courbe de survie cellulaire lors de l’irradiation Ce modèle s’adapte à un grand nombre de cas. Courbe : l’effet s’aggrave avec la dose

L’aspect général des courbes suggère encore les interprétations suivantes vis-à-vis des processus de réparation : - début horizontal : en début, la dose est insuffisante et les cellules sont réparées dans tous les cas(TEL faible) - épaulement : les lésions sont peu fréquemment létales et les processus de réparation limitent les effets des irradiations - fin mono exponentielle : les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées, les dégâts déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

Parmi l’ensemble des cellules d’une tumeur, celles qu’il faut détruire sont celles capables de se multiplier indéfiniment : les cellules clonogènes. Dans les tumeurs humaines, elles représentent de 0,01 à 1%. Or, ce sont ces cellules, forcément dispersées dans la tumeur, qu’il faudra détruire

la perte de capacité de prolifération est un phénomène probabiliste au niveau de la cellule. Au cours d’une irradiation, on ne sait pas quelles cellules seront touchées et quelles cellules resteront viables.

dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules dans 100 g de tissu tumoral, il y a 1011 cellules. Si le pourcentage de cellules clonogènes est de 1%, il y a donc 109 cellules de ce type. Lors d’une irradiation fractionnée par dose de 2 Gy, on suppose le taux de survie à 50% à chaque séance. Après 30 séances, soit 60 Gy, la proportion de cellules survivantes est de 10-9 , soit 1 cellule tumorale active dans 100 g de tumeur, en moyenne. Il s’agit d’une notion statistique. Pour des tumeurs identiques traitées de la même manière,certaines seront guéries à 100% tandis que d’autres renfermeront encore plusieurs cellules actives

DE LA THEORIE A LA PRATIQUE

Avant les années 30, Regaud a montré qu’une irradiation donnée n’avait pas le même effet sur une tumeur que sur le tissu sain que le fractionnement améliore l’efficacité thérapeutique, c’est-à-dire le rapport entre l’effet sur la tumeur et l’effet sur le tissu sain.

5 X 2 GRAYS PAR SEMAINE PENDANT n SEMAINES

ETALEMENT-FRACTIONNEMENT CLASSIQUE

1959, Elkind montre qu’une irradiation réalisée en deux fractions séparées par un intervalle de temps conduit à un taux de létalité inférieur à celui obtenu quand la dose totale est délivrée en une seule fois.

Plus la dose par séance est faible, plus le nombre de séances est grand ainsi que la dose totale pour obtenir le même effet, on parle de courbe iso-effet

FACTEURS D’EFFICACITE DE LA RT RAYONNEMENT - TEL - DEBIT DE DOSE - DOSE CELLULE - sensibilité intrinsèque - position dans le cycle - oxygénation - capacité de réparation - différenciation

A dose égale, le taux de survie augmente lorsque le débit de dose diminue de 1 à 0,01Gy/min. A plus de 1 Gy/min, les lésions sont supposées irréparables.

La radiothérapie sera d’autant plus efficace que le temps de doublement est court : TD (j) Dose pour Stérilisation (Gy) 27 25-30 29 35-40 58 60-70 83 60-80

RADIOSENSIBILITE Malaise 1986 C P C : 0.22 LYMPHOME : 0.34 ADENOCARCINOME : 0.48 EPIDERMOIDE : 0.49 MELANOME : 0.51 GLIOBLASTOME : 0.52

D’après ARRIAGADA POUR ADENOCARCINOME UNE AUGMENTATION DE DOSE DE 15 Grays DIVISE LE RISQUE DE RECHUTE PAR 2

Radiosensibilité variable au sein d’une même tumeur Oxygénation Différentiation Position dans le cycle

TOXICITE DOSE TOTALE FRACTIONNEMENT TECHNIQUE POURCENTAGE DU VOLUME IRRADIE TERRAIN CHIMIOTHERAPIE (?)

TOXICITE RTE CONVENTIONNELLE Rectum :20% POUR 70 Grays 60% POUR 75 Grays .80%surviennent dans les 30mois. Vessie : 5% pour 80 Grays 2/3 volume 5% pour 65 Grays 3/3 volume 50% pour 85 Grays 2/3 volume

DOSES MAXIMALES ADMISSIBLES MOELLE EPINIERE 45 Gy POUMON 18 Gy GRELE 45 Gy REIN 12 Gy CARTILAGE CROISSANCE 20 Gy ŒIL (cristallin ) 13 Gy

Biopsie après RTE POSITIVE 57% pour DOSE 65 Grays Cependant pas de corrélation avec la survie

Il a donc été nécessaire de dégager une notion de DOSE OPTIMALE d’un RISQUE ACCEPTE pour un effet escompté

L’augmentation de la dose est-elle réellement bénéfique ? Auteurs Niveaux de dose comparés Zelefski et al Int J Rad Oncol Biol Phys 1998 64,8 – 70 Gy 75,6 – 81 Gy Hanks et al Int J Rad Oncol Biol Phys 2002 < 71,5 Gy 71,5 – 75,5 Gy > 75,5 gy Lyons et al Urology 2000 < 72 Gy > 72 Gy Pollack et al Biol Phys 2002 70 Gy 78 Gy

A CE JOUR IL N’EXISTE PAS DE DOSE CURATRICE ABSOLUE ET DEFINITIVE ASSURANT 100% DE GUERISON LA PHYSIQUE QUANTIQUE EST EN EVOLUTION CONSTANTE LA RADIOBIOLOGIE N’A PAS LIVREE TOUS SES SECRETS

EN CONCLUSION LA COMMUNAUTE DES RADIOTHERAPEUTESCONTINUE LES RECHERCHES SELON LES CENTRES ,LES MOMENTS LA PRISES EN CHARGE EST VARIABLE

Becquerel (Bq): unité standard internationale de mesure de la radioactivité équivalente à une désintégration par seconde. Il s'agit d'une unité très petite, correspondant à environ 27 picocuries. Curie (Ci): unité traditionnelle de radioactivité équivalente à la radioactivité d'un gramme de radium pur. Il équivaut à 37 milliards de désintégrations par seconde (37 milliards de becquerels). Gray (Gy): unité de dose d'irradiation absorbée équivalente à 1 joule par kilogramme de tissu vivant ou 100 rads. Homme-sievert: unité exprimant la dose à une population (par opposition à une dose individuelle). La dose à une population est la somme des doses individuelles dans une population donnée. Niveau opérationnel: unité de dose utilisée pour les mines d'uranium. Un niveau opérationnel mesure l'énergie alpha émise par le radon et ses produits de filiation dans 1 litre d'air. Si le radon est resté quelque temps dans l'air, alors 1 niveau opérationnel équivaut à environ 100 picocuries de radon par litre d'air. Niveau opérationnel-mois: un niveau opérationnel-mois est défini comme l'exposition à une moyenne de 1 niveau opérationnel au cours d'un mois de travail de 170 heures. Rad (radiation absorbed dose): unité de dose d'irradiation absorbée définie comme le transfert de 100 ergs d'énergie par gramme de tissu vivant. Rem (radiation equivalent man): unité de dose absorbée d'irradiation qui tient compte des différentes manières (connues sous le nom d'efficacité biologique relative ou EBR) par lesquelles des rayonnements ionisants transfèrent leur énergie au tissu humain. Alors que les rads et les grays mesurent le transfert d'énergie, les rems et les sieverts mesurent les dégâts biologiques. Les rems sont dérivés des rads en multipliant les rads par un "facteur de qualité" qui se rapproche de l'EBR. Pour les rayonnements bêta et gamma le facteur de qualité retenu est 1, ce qui veut dire que la mesure en rems équivaut à celle en rads. Pour le rayonnement alpha, le facteur de qualité retenu est de 20, la mesure en rems est vingt fois supérieure à celle en rads. Roentgen: ancienne unité d'irradiation. C'est une unité de rayonnement gamma mesurée à partir de la quantité d'ionisations dans l'air. Dans une matière vivante non osseuse, un roentgen apporte une dose égale à environ 0,93 rad. Sievert (Sv): unité mesurant les dommages biologiques causés par 1 gray; elle est équivalente à 100 rems