Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris FOLFIRI plus CETUXIMAB VS FOLFIRI plus BEVACIZUMAB CCR 1ST LINE KRAS MUTATED Pr Jean-Philippe SPANO Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris

Median survival rates reporteD with colorectal cancer treated with irinotecan-based regimens (with focus in elderly) Kohne, C.-H. et al. Oncologist 2008;13:390-402 Copyright ©2008 AlphaMed Press

Traitements cliniques Anti-EGF Ligands Anticorps monoclonaux (Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab, MDX447) R R Inhibiteurs de la Tyrosine kinase (Gefitinib, Erlotinib, CI-1033, EKB-569, AEE788, Lapatinib, PKI-166) K K Transduction du signal

Mode d’action des anticorps anti-REGF Action directe: inhibition du REGF panitumumab cetuximab Action indirecte: Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity (ADCC)

Mutations KRAS et réponse au cétuximab 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 20 40 60 80 100 Semaine p = 0.0001 Survie sans progression n=88 pts M NM Mois p=0.026 Survie globale 10 30 Survival probability Statut KRAS Médiane SSP (95% CI) Médiane SG (95% CI) KRAS muté KRAS non muté 10,1 semaines (8-16) 31,4 semaines (19-36) 10,1 mois (5.1-13) 14,3 mois (9.4-20) Lièvre et coll. J Clin Oncol 2008 5

KRAS status: Relevance confirmed in CRYSTAL and OPUS studies CRYSTAL study (KRAS wild-type) 1.0 32% risk reduction for progression ERBITUX + chemotherapy Chemotherapy alone 0.8 0.6 HR=0.68 PFS estimate CRYSTAL KRAS wt OPUS KRAS wt PFS 0.4 0.2 70 ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI 0.0 60 2 4 6 8 10 12 14 16 18 61 59 Time (months) 50 OPUS study (KRAS wild-type) 1.0 40 43% risk reduction for progression 43 Response rate (%) 0.8 37 30 0.6 HR=0.57 20 PFS estimate PFS 0.4 10 0.2 ERBITUX + FOLFOX FOLFOX FOLFIRI (n=176) ERBITUX + FOLFIRI (n=172) FOLFOX (n=73) ERBITUX + FOLFOX (n=61) 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Time (months) 6

rhuMAb VEGF (Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF) vascular endothelial growth Ø Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine). Recognises all isoforms of factor, K d = 8 x 10 -10 M Terminal half life 17-21 days

Phase III clinical trial Routine oncology practicea Median OS with oxaliplatin-based chemotherapy consistently >20 months 20 months Phase III clinical trial XELOX/FOLFOX4 alone (NO16966)1 (n=701) Bevacizumab + XELOX/FOLFOX4 (NO16966)1 (n=699) Bevacizumab + oxaliplatin-based chemotherapy (German registry)2 (n=312) Bevacizumab + FOLFOX (BRiTE)3 (n=1093) Bevacizumab + XELOX (BRiTE)3 (n=94) Bevacizumab + FOLFOX (BEAT)4 (n=552) Routine oncology practicea Bevacizumab + XELOX (BEAT)4 (n=346) Bevacizumab + XELOX (both to PD) (MACRO)5 (n=239) Bevacizumab + XELOX (Bev to PD) (MACRO)5 (n=241) Bevacizumab + FOLFOX46 (Czech registry) (n=301) Median OS (months) aLarge, prospective, non-randomised observational studies Note: Cross-study comparison 1. Saltz et al. JCO 2008; 2. Arnold et al. ASCO GI 2010 3. Kozloff et al. Oncologist 2009; 4. Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009 5. Tabernero et al. ASCO 2010; 6. Prausova et al. WCGC 2009 8

Phase III clinical trial Routine oncology practicea Median OS with irinotecan-based chemotherapy consistently >20 months 20 months IFL alone (AVF2107g)1 (n=411) Phase III clinical trial Bevacizumab + IFL (AVF2107g)1 (n=402) Bevacizumab + irinotecan-based chemotherapy (German registry)2 (n=1075) (n=209) Bevacizumab + FOLFIRI (AVIRI)3 Bevacizumab + FOLFIRI (BRiTE)4 (n=279) Routine oncology practicea Bevacizumab + FOLFIRI (BEAT)5 (n=503) Bevacizumab + XELIRI (Czech registry)6 (n=74) Bevacizumab + FOLFIRI (Czech registry)6 (n=111) Median OS (months) aLarge, prospective, non-randomised observational studies Note: Cross-study comparison 1. Hurwitz et al. NEJM 2004; 2. Arnold et al. ASCO GI 2010 3. Sobrero et al. Oncology 2009; 4. Kozloff et al. Oncologist 2009 5. Van Cutsem et al. Ann Oncol 2009; 6. Prausova et al. WCGC 2009 9 9 9

AVF2107g: OS benefit independent of biomarker status Median, months Bevacizumab + IFL Biomarker HR Placebo + IFL HR All subjects (n=267) 0.57 26.4 17.5 Mutant (n=78) Wild type (n=152) 0.69 0.58 19.9 27.7 13.6 17.6 KRAS mutation status Mutant (n=10) Wild type (n=217) 0.11 0.53 15.9 26.4 8.0 17.5 BRAF mutation status Mutant (n=88) Wild type (n=125) 0.67 0.57 19.9 27.7 13.6 21.7 KRAS and BRAF mutation status p53 mutation status Mutant (n=139) Wild type (n=66) 0.54 0.67 27.7 NR 21.7 16.4 p53 overexpression Positive (n=191) Negative (n=75) 0.70 0.32 26.4 25.1 17.5 16.3 0.2 0.5 1 2 5 Ince et al. JNCI 2005 10 10

Rationnel …… Quid de l’efficacité du bevacizumab chez des patients KRAS mutés? Qq données rétrospectives: influence KRAS mutation Pas de différence en termes d’efficacité sur le bévacizumab mais valeur pronostique négative de KRAS (Hurwitz et al, Oncologist 2009) AIO KRK-0604: efficacité équivalente entre CAPOX ou CAPIRI plus bévacizumab (Reinacher-Schick A, et al, ESMO 2010)

Schéma de l’étude: objectif RO ITT pour le sous-groupe kras muté Stintzing S, Ann Oncol 2012

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS Stintzing S, et al, Ann Oncol 2012

REPONSE ET SURVIE Stintzing S, Ann Oncol 2012

PFS et OS Stintzing S, Ann Oncol 2012

SELON LES DIFFERENTES MUTATIONS Stintzing S, Ann Oncol 2012

TOXICITE Stintzing S, Ann Oncol 2012

DISCUSSION 1ère étude randomisée comparant de front FOLFIRI plus cetux à FOLFIRI plus béva De manière remarquable, dans le bras cetux, des taux de réponse de 44% (comparable à certaines études) et pas de différence S comparé au bras beva FOLFIRI plus beva: RO = 48% (Stintzing, 2012) IFL plus beva = 43% (Hurwitz, Oncologist 2009) CAPIRI plus beva = 57% (Reinacher-Schick, ESMO 2010) FOLFIRI plus cetux : a control group? Différences entre le type de mutation en termes de réponse (mutation 13 et sensibilité au cetux?)

 KRAS MUTATION: PREDICTIVE REALLY OR PRONOSTIC VALUE BASICALLY ? CONCLUSION Quelques données rétrospectives d’efficacité chez les patients KRAS mutés vis-à-vis du béva 1ère étude randomisée comparant cetux vs beva Valeur pronostique et prédictive des différents types de mutation nécessite d’être définies de manière prospective et aussi pour chaque type d’AC  KRAS MUTATION: PREDICTIVE REALLY OR PRONOSTIC VALUE BASICALLY ?