Notions de physiopathologies de la PR et cibles thérapeutiques Formation continue pour les infirmiers 26 Mai 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

hypertrophie synoviale amincissement cartilage Figure 3 Figure 1 Figure 2 hypertrophie synoviale amincissement cartilage Épanchement liquide synovial inflammation synoviale amincissement cartilage+++ ulcérations osseuses

L’articulation dans la PR

3 phases Phase de déclenchement de la maladie Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Facteurs hormonaux Phase de l’inflammation de la synoviale Des acteurs cellulaires Des acteurs intercellulaires: des cytokines Des acteurs intracellulaires: les voies de signalisation Phase de destruction articulaire

PR/ PHYSIOPATHOLOGIE KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

PR/ PHYSIOPATHOLOGIE KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

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Formation continue pour les infirmiers 26 Mai 2012 RTUXIMAB EN PRATIQUE Formation continue pour les infirmiers 26 Mai 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

1. Le rituximab est un anticorps: Murin Humanisé Chimérique 2. Prémédication/ corticoïdes: Obligatoire Facultative 3. Au Maroc, le rituximab ne peut être administré qu’après échec d’un anti-TNFα: Vrai Faux

ANTICORPS MONOCLONAUX UTILISÉS EN THÉRAPEUTIQUE

Rituximab: molécule Ac monoclonal chimérique spécifique Régions variables d’un Ac murin anti CD20 fusionné avec fragments constants d’une chaine lourde humaine IgG1 + chaine légère Kappa

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

RÉPONSE ACR À 6 MOIS Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400

DAS 28 à 6 MOIS placebo RTX 500 mg x 2 RTX 1g x 2 Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : 1390-400

Etude REFLEX Evolution radiologique à S56 p=0.0046 2,5 2,31 Placebo (n=184) Rituximab 1000 mg x 2 (n=273) 2,0 p=0.0114 1,5 p=0.0006 Variation moyenne par rapport à l’inclusion 1,32 1 0,99 1,0 0,59 Comments: Significant improvements in radiographic outcomes were seen in rituximab-treated patients at 1 year in the REFLEX study. The mean change in total Sharp–Genant score in patients in the rituximab-treated group was reduced by 57% compared with patients in the placebo plus MTX-treated group. Similarly, the mean change in joint space narrowing and erosion scores were reduced by 59% and 55% in rituximab- and placebo plus MTX-treated patients, respectively. Reference: Keystone E, Emery P, Peterfy CD, Tak PP, Cohen S, Genovese M, et al. Prevention of joint structural damage at 1 year with rituximab in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to one or more TNF inhibitors (REFLEX study). EULAR 2006 (Abstract OP0016).   Key words: Efficacy: duration of response; Radiological assessment; REFLEX. 0,41 0,5 0,0 score total Sharp–Genant score de pincement score d'érosion *Patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de suivi et extrapolation si necessaire (Keystone et al, Eular 2006)

CHECK LIST/ Médecin

CHECK LIST/ Médecin

Présentation Flacon 50mg (500mg); Solution à diluer pour perfusion; Sans conservateur, sans albumine humaine.

Posologie

Conservation

Reconstitution

Prévention de réaction d’hypersensibilité immédiate Il est recommandé pour chaque cure : Une prémédication par voir intraveineuse associant paracétamol, méthylprednisolone et polaramine avant la perfusion; Un débit de perfusion initial lent (25 mg/h), doublé progressivement par palier de 30 mn en cas de bonne tolérance, jusqu’à une dose de 100 mg/h, puis une augmentation de 50 à 100 mg/h par demi-heure jusqu'à un maximum de 400 mg/h (dilution avec G5% ou sérum physiologique pour concentration finale de 1 à 4 mg/ml)

CAT/ réactions majeures = Choc, réaction anaphylactique, bronchospasme. Arrêt immédiat et définitif de la perfusion; Mesures de réanimation appropriées; Adrénaline, anti-histaminiques et glucocorticoïdes en cas de réaction anaphylactique; Pas de reprise ultérieure du produit.

CAT/ réactions mineures ou modérées On proposera successivement : Diminution par deux du débit de perfusion (par exemple : diminution de 100ml/h à 50ml/h) Administration éventuelle d’un antipyrétique IV (paracétamol) ou d’un antihistaminique Arrêt de la perfusion si la diminution ne suffit pas à faire céder les symptômes Reprise de la perfusion à un débit inférieur après sédation complète de la symptomatologie

TOCILIZUMAB EN PRATIQUE Formation continue pour les infirmiers 26 Mai 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

Le TCZ ne peut pas être utilisé en monothérapie Oui Non

Le TCZ ne peut pas être utilisé chez les enfants Oui Non

Seul le médecin est responsable de la prévention des EI de la perfusion Oui Non

Une réaction anaphylactique est un EI fréquent de la perfusion Oui Non

Une douleur abdominale avec trouble de transit est toujours un EI banal Oui Non

PR/ TRAITEMENTS KLARESKOG L, Lancet 2009; 373: 659 – 672.

TOCILIZUMAB/ STRUCTURE MRA (Monoclonal IL6 R Antagonist) IgG1 humanisée (MW ~150 kd) Liaison au récepteur soluble et membranaire de l’IL6 Chaine lourde Chaine légère CDR région

TOCIZILUMAB/ MÉCANISME D’ACTION

Indications OU OU PR, adulte 1- Association ACTEMRA*/ ROACTEMRA*+ MTX Réponse inadéquate Intolérance OU 1 ou plusieurs traitements de fond classique antiTNF alpha OU 2- ACTEMRA*/ ROACTEMRA* en monothérapie en cas d’intolérance ou de poursuite inappropriée du MTX RoACTEMRA® EU Commission Approval. Accessed January 2009. http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/register/ RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Production Characteristics. Roche Registration Limited. January 2009. 46

Indications Tocilizumab AMM Européenne, Japon : PR Arthrite juvénile idiopathique forme polyarticulaire et systémique AMM au Japon Maladie de Still de l’adulte Maladie de Castleman.

2 Indications de TCZ/ PR PR active, modérée à sévère : En association au méthotrexate (MTX) chez les adultes qui ont eu soit une réponse inadéquate, soit une intolérance à au moins un traitement de fond (classique ou anti-TNF) ; En monothérapie, en cas d’intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du MTX est inadaptée.

Administration de TCZ Perfusions d’ACTEMRA doivent être administrées en milieu hospitalier. Tous moyens de réanimation immédiatement disponibles. Sous étroit contrôle médical. Pas de pré médication 49

Dose TCZ à perfuser Poids < 60 kg: Dose fixe= 480 mg Poids> 60 kg: Dose varie en f(poids)= 8 mg/ kg Dose d’Actemra (mg) = Poids( kg) X 8 ( mg/kg) Dose maximale = 1,2 g

Matériel nécessaire à la perfusion Poche 100 ml de chlorure de sodium apyrogène à 0,9%(9mg/ml); Seringues à usage unique; Cathéter pour perfusion IV; Compresses; Garrot ; Gants; Alcool; Médicaments: réaction allergique

Préparer la perfusion Solution à température ambiante Asepsie: +++ 1. Prélever dose à administrer avec une seringue jetable A = 0,4 ml/kg 2. Avec une autre seringue jetable B: dans une poche pour perfusion de 100 ml de chlorure de sodium, retirer une quantité = quantité d’Actemra

Préparer la perfusion 3. Introduire dans cette poche la quantité d’Actemra prélevée dans la seringue A  Préparation=dose d’Actemra dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% à perfuser 4. Mélanger avec précaution la solution Eviter la formation de mousse

Préparer la perfusion 5. Contrôle visuel: particules , changement de coloration 6. Jeter : restes de médicament non utilisés

Démarrer la perfusion Utiliser un kit pour perfusion unique. Jamais de perfusion par pression ou bolus Durée de la perfusion = 1 heure

2 x + 2 x Exemple Patient de Poids= 70 kg Dose d’Actemra : 8 x 70 = 560 mg 70 x 0,4 = 28 ml d’Actemra 2 x + 2 x

Le Tocilizumab Comment prévenir les réactions liées à la perfusion? 

Difficultés respiratoires ; Gonflement de la langue et des lèvres; Demander au patient de vous signaler tout symptome pouvant traduire une réaction allergique au produit: Difficultés respiratoires ; Gonflement de la langue et des lèvres; Maux de tête ; Chaleur et/ou de frissons; Rougeurs et/ou prurit; Nausées et/ou vomissements ; Picotements du nez et/ou éternuements ; Picotements dans la gorge; Douleurs et/ou battements cardiaques anormalement rapides, etc…

Ayez le reflexe de Vérifier obligatoirement le checklist avant de démarrer chaque perfusion; Vérifier que la prescription médicale et la CAT en cas de problème(s) sont présentes, claires et signées; Réexpliquer au patient l’obligation de mentionner tout symptôme pouvant/ allergie Agir rapidement si effets indésirables tout en chargeant une autre personne d’appeler en urgence le médecin responsable

Situation 1 Perfusion pour la 1ère fois Absence de facteurs prédicteurs de réactions a la perfusion Pas de prémédication systématique Compte tenu du caractère exceptionnel des réactions à la perfusion

Situation 2 Le patient a déja eu une ou plusieurs perfusions Si ATCD de réaction ATCD de réaction grave Reprise formellement contre-indiquée du Tocilizumab ATCD de Réaction bénigne Prémédication: antihistaminiques, corticoïdes Débit lent Si absence d’ATCD de réaction Surveillance toujours RIGOUREUSE

Cyanose

Si survenue de réaction… Bénigne ou grave?... HTA (en cours), Céphalées (en cours), Rash, urticaire (au décours) Grave (0.3%) Réactions allergiques graves, Anaphylaxie Faire face à la réaction suivant les consignes médicales Appeler immédiatement le médecin

Triade: patient- infirmier- médecin Patient: bien informé et averti Doit être prévenu des éventuelles réactions a la perfusion Doit appeler en cas d apparition d’évènements Infirmier Bien informé/ terrain du patient, perfusions antérieures Bien entouré/ équipe médicale Bien préparé/ CAT claire et materiel nécessaire à côté Médecin A côté Prescription claire et signée CAT claire

Chariot d’urgence OU ? lieu accessible à tous et connu de tous Que doit-il contenir ?  Le nécessaire à la prise en charge des urgences vitales

Chariot d’urgence Alerte : procédure et numéros Réflexes : Oxygène PSA Voie veineuse (sérum physio)

Chariot d’urgence Complémentaires: Scope, ECG, oxymètre PA ( + sthétoscope) Appareil de mesure de la glycémie Plateau d’intubation Thermomètre Nécessaire à aspiration

Chariot d’urgence Perfusion Sérum physio pour perfusion Macro-molécules Bicarbonate de Na 8,3 % G5% ou G10% + matériel necessaire (dont KT central)

Chariot d’urgence Médicaments Adrénaline, noradrénaline, dobutamine Salbutamol, TNT spay Risordan, aspégic, héparine, isuprel Salbutamol IV G 30%

Feuille de surveillance Document médico-légal, Jamais du parlé, tout par écrit Élément fiable reflétant le déroulement des perfusions Préétablie par l’équipe médicale, Contenant les constantes à surveiller, Avant, au cours et après la perfusion, Notification exaustive des éventuels évènements rapportés par le patient et/ou constatés par l’infirmier ou le médecin.

Réactions à la perfusion Que faire ? Si l'état du patient reste préoccupant : ASSISTER LE MEDECIN Réanimation Oxygène nasal 2 l/min, SS 0,9% : 500 à 1000 ml en 20 min Adrénaline par voie sous cutanée à la dose ½ ampoule=½mg, à répéter éventuellement après 20 minutes. parfois voie d'entretien: IVSE administrer 500 ml de SS avec 10 mg d'adrénaline

Le Tocilizumab Comment notifier les effets indésirables graves ?

+ Effets indésirables (EI) graves 2/ Autres Effets liés au traitement 2 types 1/ Effets en rapport/ Réaction à la perfusion 2/ Autres Effets liés au traitement + Triade médecin/ malade/ infirmier Anamnèse

EI graves liés à la perfusion Évènements survenus au cours de la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci: Réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques graves) - Observées chez 0,3% des patients - Surtout entre la 2ème et la 5ème perfusion. Réactions anaphylactiques sévères - Observées chez 0,2% des patients - Plus fréquentes à la posologie de 4 mg/kg qu’à 8 mg/kg .

Anaphylaxie/ Mots clés Début rapide Peau, muqueuse Difficultés respiratoires Chute de la TA Symptômes de défaillance d’organes Adrénaline 0.01mg/ kg/ IM CI absolue de réintroduction

FAUX Evolution biphasique: 5 à 20% Surveillance clinique de 12 heures Question: Après résolution des signes, le patient peut rentrer chez lui?

Après résolution des signes, le patient peut rentrer chez lui? NON Evolution biphasique: 5 à 20% Surveillance clinique de 12 heures

EI bénins Très fréquents (plus de 1 patient sur 10): Infections des voies respiratoires supérieures (toux et rhume), Fréquents (au moins 1 patient sur 100 et moins de 1 patient sur 10): Infection pulmonaire, herpès, zona, infection cutanée, plaies buccales, éruption cutanée et démangeaisons, conjonctivite, maux de tête, sensations vertigineuses, augmentation de la pression artérielle, douleur de l’estomac,

Ne passez jamais a côté de signes d’appel graves! Infection grave, Atteinte hématologique grave, Diverticulose, Décompensation cardiaque, Pathologie maligne,

Symptômes suspects une décompensation cardiaque Dyspnée d’effort, de repos ou de décubitus, Douleur ou oppression thoracique, Palpitations, Tachycardie à l’auscultation cardiaque, Crépitants à l’auscultations pulmonaire, Oedème des membres inférieurs.

Symptômes suspects d’une atteinte hématologique Penser à une neutropénie devant: Fièvre Signes d’infection Penser à une thrombopénie devant: Purpura Saignement des gencives Hématome en dehors de tout traumatisme

Symptômes suspects de pathologie maligne Fièvre inexpliquée Altération de l’état général Amaigrissement Asthénie Suspicion de lymphome : adénopathies superficielles, hépatomégalie, splénomégalie, Infections récidivantes, sueurs, prurit Suspicion de tumeur solide : signes d’appel locaux selon l’organe concerné.

Symptômes suspects de diverticuloe Douleurs abdominales Troubles du transit Fièvre inexpliquée Altération de l’état général

Symptômes suspects d’infection (ex: tuberculose) Fièvre inexpliquée, Sueurs nocturnes, Altération de l’état général, Signes d’appels en fonction de l’organe touché

Gardez à l’esprit L’inhibition de l’IL-6 peut atténuer les signes et symptômes de l’inflammation aigue associée à l’infection : la température, la leucocytose, les taux de CRP.

Triade: patient- infirmier- médecin Patient: bien informé et averti Médecin Responsabilité lourde Indication Suivi Prise en charge d’EI Infirmier Bien informé Rôle important/ Pec et surveillance du patient

PLACE DE L’INFIRMIER DANS LA PRISE EN CHARGE DES RIC Formation continue pour les infirmiers 26 Mai 2012 Dr Hanan RKAIN SERVICE DE RHUMATOLOGIE, HOPITAL EL AYACHI, Pr N. HAJJAJ-HASSOUNI

Soins infirmiers The Lady with the Lamp. « Pas un homme, y compris un docteur, ne donne jamais une autre définition de ce que devrait être une infirmière dévouée et obéissante » Florence Nightingale (1820-1910), pionnière des soins infirmiers

Soins propres infirmiers Soins d'accueil et de recueil de données, Evaluation de la douleur et du degré d'autonomie, De relation d'aide, Surveillance des signes vitaux et de l'efficacité des thérapeutiques, Éducation thérapeutique, Réalisation des soins fondamentaux, Démarche de soins infirmiers avec pose d'objectifs de soins, Maintien de l'hygiène hospitalière.

Soins en collaboration Pose d'une perfusion, Réfection d'un pansement, Prise de sang, Mise en place d'une thérapeutique médicamenteuse ou invasive, Assistance à un geste médical comme dans une intervention chirurgicale

N° 761; Décembre 2011

Éducation Quatre étapes – HAS 1. Diagnostic éducatif. 2. Négociation d’objectifs : compétences à acquérir (contrat éducatif). 3. Intervention éducative. 4. Évaluation individuelle des résultats.

Éducateurs

Françoise Fayet, infirmière au service rhumatologie CHU de Clermont-Ferrand. « Nous avons été formées pendant deux jours. Notre rôle consiste, d’une part, à détecter les pathologies associées à la polyarthrite rhumatoïde, d’autre part, à apprendre au patient à calculer le score d’activité de sa maladie, appelé DAS 28 »

N.B: Décomptes des articulations Décompte de 28 articulations Décompte de 44 articulations Décompte de 66 articulations

Score de l’activité de la maladie : DAS28 0,56 x  (décompte de 28 articulations douloureuses) + 0,28 x  (décompte de 28 articulations tuméfiées) + 0,70 x Ln (VSGR) + 0,014 x Évaluation de l’état de santé général par le patient* Score DAS28 Activité de la maladie Forte 5,1 Modérée 3,2 Légère 2,6 Rémission * Fondé sur une EVA de 100 mm; VSGR : vitesse de sédimentation des globules rouges Prevoo MLL, et coll. Arthritis Rheum 1995; 38:44-8.

CALCULATRICE DAS

COMEDRA Pr Maxime Dougados, Cochin, Paris. « Nous pourrons alors évaluer l’impact de ces deux consultations infirmières. L’idée serait de déployer cette démarche dans tous les hôpitaux et d’aller vers la spécialisation d’infirmières en rhumatologie, avec une reconnaissance par les autorités de tutelle, associée à des moyens financiers »

Programme Français 2011 hospitalier de recherche infirmière et paramédicale (PHRIP) « ces projets montrent très clairement que les professionnels paramédicaux font avancer la recherche au bénéfice des malades ».

PROGRAMME ÉDUCATIF Atelier « gestion d’une crise douloureuse » Les moyens psychologiques (lutte contre le stress, aide de l’entourage, associations). Les moyens physiques (relaxation, activités physiques, Aquagym… ces activités sont animées par le service de Rééducation). Les moyens pharmacologiques (antalgiques, AINS : Antiinflammatoire non stéroïdien).

PROGRAMME ÉDUCATIF Atelier « médicaments » Gestion pratique des médicaments, efficacité, toxicité et surveillance : Ne pas arrêter un traitement de fond sans l’autorisation du médecin. Prendre ses antalgiques en fonction de sa douleur et de son activité. Connaître les effets secondaires pour contacter le médecin le plus rapidement possible.

PROGRAMME ÉDUCATIF Atelier « vie quotidienne » Comment interpréter le résultat des examens biologiques, Quelles vaccinations permises, Les risques infectieux en donnant des conseils d’hygiène de vie adaptés, Le contenu de l'armoire à pharmacie, Des fiches spécifiques pour partir en voyage facilitent la prise en charge en cas de problème sur le lieu de vacances.

Etude et Suivi des Polyarthrites Indifférenciées Récentes Cohorte ESPOIR Maroc ACADEMIE HASSAN II DES SCIENCES ET TECHNIQUES Inserm

Procédures biologiques Biothèque Bilans standards Chaque centre M0,M6,M12,M18,M24 STSH / UATRS M0 , M24

Projet de plan national de contrôle de la PR

Projet de plan national de contrôle de la PR

Projet de plan national de contrôle de la PR

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Interrogatoire: ATCD Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Cancer Tuberculose (contact personnel ou familial) Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) IC sévère ou de maladie cardiovasculaire sévère non contrôlée Vaccin récent ( vivant: fièvre jaune, BCG) Grossesse, désir de grossesse SEP, Névrite optique ATCD de lymphome B n’est pas une CI Diverticulite

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examen clinique Anti TNFα Rituximab Tocilizumab Infection évolutive: Fièvre, ADP Signes d’IC décompensée Signes orientant vers un cancer Signes d’auto-immunité HTA mal équilibrée ou pathologies cardiaques ischémiques Douleurs abdominales HTA, maladies CVx

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Vaccinations Anti TNFα Rituximab Tocilizumab mise à jour des vaccinations Contre le pneumocoque systématique Contre le pneumocoque recommandée

Faut-il prendre les mêmes précautions pour toutes les biothérapies ? Examens complémentaires Anti TNFα Rituximab Tocilizumab NFS EPP Transaminases Sérologies hépatites B et C , sérologie VIH Rx thorax ECG En fonction de la clinique: panoramique dentaire, radiographies des sinus, ECBU IDR à la tuberculine 5UI Recherche de BK AAN , anticorps anti-ADN natifs Dosage pondéral Ig IDR à la tuberculine 5 UI Bilan lipidique

Pourquoi pas de prémédication ? Réactions à la perfusion exceptionnelles  prémédication systématique non recommandée -Réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques graves): 0,3% des patients dans les essais cliniques( entre la 2ème et la 5ème perfusion). - Réactions anaphylactiques sévères: 0,2% des patients dans les essais cliniques

Faut-il un régime spécial sous Actemra ? Non Etudes: tocilizumab  augmentation sensible du cholestérol et des triglycérides au cours des 6 premières semaines de traitement pour se stabiliser ensuite Si dyslipidémie sous tocilizumab :  patient sans antécédent cardiovasculaire (prévention primaire): traitement diététique en monothérapie X 3 mois puis contrôler le bilan lipidique et traiter par statines en cas de confirmation de la dyslipidémie.  patient avec antécédents cardiovasculaire (prévention secondaire): traitement médicamenteux par statines

Administration des traitements concomitants ? Tocilizumab  diminution d’efficacité de certains médicaments( les benzodiazépines, la warfarine, l’atorvastatine, les inhibiteurs calciques, la théophylline)  adaptation des posologies de ces traitements à l’instauration et à l’arrêt du tocilizumab La liste des médicaments les plus fréquemment concernés est rapportée dans le tableau

Principales interactions DCI Nom commercial CYP 1A2 Théophylline Théostat®, Euphylline®, Xanthium®, Dilatrane® CYP 2C9 Phénytoïne Di-Hydan® Warfarine Coumadine® CYP 2C19 Benzodiazépines (alprazolam, tétrazépam, clorazépate…) Xanax®, Valium®, Hypnovel®, Lysanxia®, diazépam, midazolam, prazépam, Myolastan®, Tranxène®… CYP 3A4 Ciclosporine Neoral®, Sandimmun® Atorvastatine, simvastatine Tahor®, Zocor® Inhibiteurs calciques (amlodipine, diltiazem, nitrendipine, bépridil, vérapamil…) Amlor®, Tildiem®, Adalate®, Flodil®, Icaz®, nifédipine, félodipine, isradipine, nicardipine, Loxen®, Baypress®, Unicordium®, Isoptine®