La Pharmacovigilance en Industrie Pharmaceutique Philippe Hénault – 29 avril 2010 – Faculté d’Amiens

Plan La Pharmacovigilance (PV) Les acteurs de la PV La PV en Industrie Pharmaceutique La PV en Industrie Pharmaceutique : Le contexte réglementaire La PV chez Boehringer Ingelheim France Le Pharmacien en PV en Industrie Pharmaceutique Exemple de Boehringer Ingelheim France 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

La Pharmacovigilance ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

La Pharmacovigilance (PV) Système institutionnel et privé destiné à : Surveillance Risque d’Effets indésirables IMAGE SUIVANTE Produits de santé à usage humain : médicaments 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

1 2 3 Missions de PV Identification du risque : Evaluation du risque : Recueil des informations, effets indésirables, mésusage 1 Evaluation du risque : Enregistrement, évaluation, Réalisation de toutes études et travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments et autres produits 2 Prévention du risque : Exploitation de ces informations dans un but de prévention (actions de prévention) 3 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Effet indésirable (EI) Définitions (1/3) Effet indésirable (EI) Réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Effet indésirable grave (EIG) Définitions (2/3) Effet indésirable grave (EIG) entraîne la mort mise en danger de la vie du patient nécessite une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation entraîne une invalidité ou une incapacité importante ou durable se traduit par une anomalie / malformation congénitale 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Effet indésirable inattendu Définitions (3/3) Effet indésirable inattendu Un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas au RCP 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Suite au développement préclinique (chez l’animal), Mission de PV Suite au développement préclinique (chez l’animal), Surveillance du risque : en continu Développement clinique ATU / / Enregistrement Post-commercialisation 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

du système de Pharmacovigilance ? Les acteurs du système de Pharmacovigilance ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Acteurs du système de PV : public et privé Pharmacovigilance institutionnelle Professionnels de santé CRPV AFSSAPS: comité technique, commission nationale, DPV Agence Européenne du Médicament / OMS Pharmacovigilance industrielle Réseaux de Délégués Médicaux/Pharmaceutiques Responsable Pharmacovigilance - Service de pharmacovigilance Pharmacien Responsable Entreprise pharmaceutique 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Système public en France L’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) CNP (Commission Nationale de Pharmacovigilance CTP et son Comité Technique) 31 CRPV (Centre Régional de Pharmacovigilance) Professionnels de santé Entreprises et Organismes Pharmacies à usage intérieur 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Obligations des professionnels de santé en PV Médecin Chirurgien Dentiste Sage-Femme Pharmacien Infirmier (pas d’obligation) OBLIGATION DE NOTIFICATION Effets indésirables graves ou inattendus CRPV Art. R5121-170 Code Santé Publique 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Obligations du responsable de la mise sur le marché Désigner un Responsable de PV Assurer une formation continue appropriée (à toute personne de l’entreprise y compris les prestataires, pouvant être concernée par la PV) Mettre en place et gérer un service de PV Veiller au respect des obligations règlementaires de PV Assurer une évaluation en continu des risques et des bénéfices des médicaments BPPV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Obligations de PV du responsable de la mise sur le marché Recueil d’informations Identification Rapports Déclaration périodiques (6 mois/1 an/ 3 ans) (15 J) Evaluation Détermination de l’imputabilité 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

LE SYSTEME NATIONAL DE PHARMACOVIGILANCE EN FRANCE AFSSAPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) Système institutionnel Système industriel CNPV Cas graves Produit BIF Cas graves (15 jrs) Toute information de PV (PSURs Produit BIF) CTPV PV BIF BII CRPV (31) Cas graves / inattendus Toute information de PV Produit BIF Professionnels de Santé Externe : Prof. de Santé, Patients… Interne : Tout collaborateur incluant DM/DP Respect des Bonnes Pratiques de PV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

en Industrie Pharmaceutique ? La Pharmacovigilance en Industrie Pharmaceutique ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Éthique Réglementaire Scientifique Economique Enjeux de la PV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Gestion des Informations de PV Missions de PV Recueil Enregistrement Evaluation Déclaration aux Autorités de santé Gestion des Informations de PV Evaluation continue du profil de tolérance des médicaments Actions de prévention (mise à jour des mentions légales…) 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Traitement des cas individuels de PV Recueil et Enregistrement dans la base de données Evaluation Déclaration immédiate aux Autorités Rapport annuel de sécurité Déclaration aux Autorités de santé (immédiate pour ei grave et rapport périodique de PV) En pré-AMM : Evénements indésirables (ei) : ei graves Tout fait nouveau pouvant affecter la sécurité des sujets Effets indésirables : Tous Toute information liée à la sécurité d’emploi (Exposition grossesse, Mésusage, Manque d’efficacité) En post-AMM : 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

en Industrie Pharmaceutique : Le contexte réglementaire ? La Pharmacovigilance en Industrie Pharmaceutique : Le contexte réglementaire ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Contexte réglementaire National Européen International 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Obligations réglementaires : 2 types En tant que : Promoteur d’essais cliniques Titulaire d’AMM 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance des essais cliniques : les textes Avant 27/08/2006 : Loi sur la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales 88–1138 du 20 Dec 88 modifiée par la loi 90-86 du 23 Jan 90 « Loi Huriet » Recommandations du 12 Sep 94 sur la déclaration des EI graves susceptibles d’être dus à une recherche biomédicale menée sur un médicament ou un produit assimilé Au 27/08/2006 : Directive Européenne essais cliniques : 2001/20/EC Transposée / Loi Politique de Santé Publique 9/08/2004, décret 2006 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance des essais cliniques (1/ 3) Déclarations immédiates aux autorités (Afssaps + Comités d’éthique):  EIGI /SUSAR EI graves reliés (au Médicament BI/ comparateur/ placebo de l’EC concerné) et inattendus  Faits nouveaux de sécurité « Other safety issues » = Fait nouveau mettant en jeu la sécurité des participants Qq exemples : Fréquence accrue d’EIG attendus EIG liés aux procédures de l’essai EIGI post-étude Efficacité insuffisante Données de toxicité non clinique 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance des essais cliniques (2/3) Soumission annuelle aux autorités (Afssaps + Comités d’éthique):  Rapport de sécurité annuel Partie 1 : Rapport sur la sécurité des patients Partie 2 : Listing de tous les EIG (attendus/inattendus) Partie 3 : Tableaux récap globaux des EIG Information aux investigateurs :  Données de sécurité pouvant affecter la sécurité des patients 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance des essais cliniques (3/3) Délai de déclaration aux autorités: - 7 jours pour EI fatals ou menaçant immédiatement le pronostic vital (inattendu) - 15 jours pour autres EI graves Ce délai démarre dès la prise de connaissance de l’EI par le promoteur Informations complémentaires pertinentes 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance post-AMM : les textes français Bonnes pratiques de Pharmacovigilance (Déc. 1994), mises à jour / arrêté du 28 avril 2005 Décret 95-278 (13 mars 1995), modifié par le Décret 2004-99 du 29 janv. 2004 puis le Decret 2007-1860 (26 Dec 2007) transposant la Directive 2004/27/EC. Art. R. 5121-150 et suiv. R. 5121-171 et suiv. Code Santé Publique 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance post-AMM : les spécificités françaises Responsable en pharmacovigilance désigné par le pharmacien responsable auprès de l’AFSSAPS Notion d’«Exploitant» (/ titulaire d’AMM) Méthode française d’imputabilité Synthèses françaises de pharmacovigilance 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance post-AMM : les bases réglementaires en Europe Lignes directrices Volume 9A / Avis aux fabriquants : « Pharmacovigilance of medicinal products for human and veterinary use » Directive 2004/27/CE (31/03/2004) modifiant la Directive 2001/83/CE (06/11/2001) : Code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. Règlement CE 726/2004 (31/03/2004) remplaçant le Règlement 2309/93 : procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance des médicaments à usage humain et vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance post-AMM : les textes européens Harmonisation de la pharmacovigilance (PV) : Définitions Systèmes de PV Cohérence entre les systèmes de PV selon les procédures d’enregistrement Intégration des progrès scientifiques et techniques Echange électronique des données Responsabilités des titulaires d ’AMM 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Déclarations immédiates Effets indésirables graves (EIG) A l’intérieur de l’ UE : état membre de survenue de l’ EIG (15 jours) état membre de référence en reconnaissance mutuelle Hors UE : EIG inattendus -> EMEA + états membres (15 jours) 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Rapports périodiques de PV Immédiatement sur demande De l ’AMM à la 1ère mise sur le marché en Europe : Tous les 6 mois Après la mise sur le marché en Europe : - Tous les 6 mois pendant 2 ans - Tous les ans pendant les 2 années suivantes - Tous les 3 ans 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Autres informations à transmettre Le titulaire de l’AMM doit fournir aux autorités compétentes toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité post-autorisation. 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Accessibilité des données Garantir que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés à la firme et à ses visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au moins dans un endroit précis de la Communauté. 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Echange électronique de données Mise en place d’un réseau informatique pour faciliter l’échange d’informations sur la PV des produits commercialisés entre : - les firmes, - les Autorités de Santé - et l’Agence européenne EMEA (base Eudravigilance) 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Compliance CPMP position paper : compliance with pharmacovigilance regulatory obligations (15/11/2001) Respect des obligations réglementaires Déclarations immédiates PSURs Délais mais aussi qualité de l’information Inspections / Actions réglementaires 2 exemples de déviations graves: Absence de notification d’une modification du rapport B/R Absence de correction après mise en évidence d’une déficience 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Conséquences pour les laboratoires pharmaceutiques Exigences techniques MedDRA Transmission électronique des cas individuels Exigences de délais, de qualité Exigences de pro-activité Harmonisation des RCPs européens vs « core safety information » Ressources Contexte international (FDA) et non seulement européen Choix stratégiques : rôle des filiales, priorités 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

La Pharmacovigilance Chez BI France ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Exigences de la PV Techniques Outils et Base de données de PV Langage et Codification internationale Délais – Recueil – Déclaration Qualité – Données - Process Ressources Compétence Disponibillité  Evolution dans un contexte international : Outils : transmission électronique des données de PV Standardisation Harmonisation européenne et internationale Pro-activité : Anticipation dans la gestion du risque 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Organisation de la PV au sein de Boehringer Ingelheim France Unité de PV Dans le département médical Site de Reims  4 pharmaciens dans l’Unité PV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Activités de PV Traitement des cas individuels de PV : Recueil des informations, Enregistrement, Validation, Evaluation des cas individuels de PV Transmission des cas de PV au Groupe (maison-mère) via la base de données de PV Déclaration des cas de PV à l’AFSSAPS Evaluation continue du profil de sécurité des produits Rapports périodiques de pharmacovigilance, Rapports de Demandes de Modifications d’Information sur les produits Comités techniques bimestriels et analyse adhoc de PV Réponse aux professionnels de santé/patients Support en interne (recherche clinique, affaires médicales, marketing, délégués médicaux…) Procédures et Formation aux procédures de PV En interne (recherche clinique, affaires médicales, marketing, VM,…personnel de BIF) En externe (sociétés prestataires, partenaires) Contrôles de qualité et préparation d’audits/inspection 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Pharmacovigilance : relations internes Filliale Marketing - Ventes Affaires Médicales/ Recherche Clinique Information Médicale Affaires Réglementaires Juridique Publiques Assurance Qualité Maison mère 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Organisation internationale de la PV au sein de Boehringer Ingelheim 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Relations avec les autorités françaises PV Titulaire d’AMM AFSSAPS CRPV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Réseau mondial d’informations DM Patient Autorités Santé/filiales Médecin /pharmacien CRPV PV BIF Info med AFSSAPS PV OPUs PV BI US FDA EMEA OMS CDS Interne Externe 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Interfaces avec le service de PV Interne : Affaires Médicales/Recherche Clinique Information médicale Délégués médicaux et pharmaceutiques Maison mère Externe : Autorités de santé Centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) Professionnels de santé Patients 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Evolution : pharmacovigilance proactive Détection précoce de signaux Management de risque : Anticiper : ne pas subir les décisions, éviter des situations de crises Disposer des éléments permettant une prise de décision objective et rapide Identifier des groupes à risque Optimiser les modalités de prescription Comparer le profil de tolérance avec celui des alternatives thérapeutiques 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Le Pharmacien en PV industrielle ? 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Compétences et qualités du pharmacien en PV Expertise pharmaceutique et médicale (détection, évaluation des risques) Rigueur (procédures, réglementation, qualité) Polyvalent (toute activité liée à la PV, back-up) Anglais (base de données, contacts, réglementation et revues internationales…) Informatique (base de données de PV, outils de traçablité communication…) Faculté d’adaptation (produits, réglementation, procédures, organisation, outils) Réactivité (alerte de PV, dysfonctionnement, initiative…) 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Postes du pharmacien en PV industrielle Chef de projet de pharmacovigilance Responsable d’un pôle d’activités de PV (qualité, base de données, évaluation…) filliale maison mère Responsable de la pharmacovigilance filliale (vis-à-vis de la maison mère, vis-à-vis des autorités de santé) 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Evolution du Pharmacien en PV industrielle Dépend de : l’entreprise Nationale / internationale Taille Maison mère Stratégie RH la hiérarchie le contexte réglementaire international et local 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Missions du pharmacien en PV chez BIF Responsable du suivi de la pharmacovigilance de ses produits (en developpement / commercialisés) Traitement des cas individuels de PV Respect des Procédures et de la Réglementation de PV Réponse aux questions des professionnels de santé/patients Rapports de PV Support et Communication en interne (Rech. Clin., Aff. Med., Mkt…) Alerte de son responsable de tout signal de PV Impliqué dans l’ensemble des activités de l’Unité PV Procédures et Formation aux procédures Contrôles de qualité et préparation d’audit/inspection 29 avril 2010 - faculté d'Amiens

Conclusion La PV en Industrie : Un partenaire stratégique au sein de la filiale et de la maison mère Des échanges privilégiés avec les CRPV / AFSSAPS L’évolution : Fonction de la réglementation spécifique nationale dans un contexte international avec une harmonisation européenne Adaptation des procédures Corporate et locales Des ressources nécessaires / Activités en augmentation Une Qualité nécessaire / Exigences en augmentation Un besoin d’anticipation et de proactivité sur les aspects de sécurité  Le pharmacien : Des atouts clé en PV 29 avril 2010 - faculté d'Amiens