Réactivation d’une Hépatite B chez une patiente sous anticancéreux. Présentation d’un cas clinique dans le cadre de la 5 AHU de pharmacie Réactivation d’une Hépatite B chez une patiente sous anticancéreux. Laboratoire de virologie CHU Amiens (sud) BASSET Noémie Novembre 2012

Plan: Présentation de la patiente Histoire de la maladie Réactivation de l’hépatite B Traitement immunosuppresseur et réactivation Evolution et conclusion

Présentation de la patiente : Mme L. : 53 ans (1958). 1.80 m pour 103 kg (IMC : 40) Pas de notion de tabac ni d’alcool. ATCD Médicaux Asthme Hépatite B dans l’enfance Lithiase biliaire Chirurgicaux Stripping Familiaux 3 sœurs ayant développé un cancer du sein.

Histoire de la maladie Le lymphome NH : Prolifération monoclonal maligne de cellules lymphoïdes à différents stades de maturation au dépend d’un ganglion (+) ou de tout autre organe Environ 30 types de LNH répertoriés Le lymphome folliculaire NH est l’un des plus fréquent (20-30 %)

Histoire de la maladie Lymphome folliculaire NH Multiplication incontrôlée de lymphocytes B anormaux. Circonstance de diagnostique : Adénopathies Rarement douloureux : provoque une gêne + Symptômes non spécifiques : fièvre, perte de poids inexpliquée, sueurs nocturnes abondantes et asthénie

Histoire de la maladie Lymphome Folliculaire NH RC Récidive RC Rechute post autogreffe R-CVP + allogreffe R-CHOP + autogreffe R-BENDA 2007 2008 2009 2010 2011 2012 V-FEND + lobectomie Aspergillose pulmonaire Hospitalisation : Ictère cutanéo-muq

Traitement : Rituximab associé aux 3 cures de chimiothérapie Rituximab : Mabthera Anticorps monoclonal anti-CD20 Destruction des lymphocytes par liaison aux protéines de surface des lymphocytes (CD 20) EI maj :  risque de réaction allergique++,  troubles du rythme cardiaque, neutropénie, immunosuppression

Indication du protocole R-CVP : Lymphome N.H. et LLC Réfractaires Traitements : 1ère cure C Cyclophosphamide, Endoxan V Vincristine, Oncovin P Prednisone Cortancyl Mécanisme d’action Agent alkylant : induit une cassure de l’ADN et inhibe la réplication par formation de liaisons covalentes sur l’ADN db Poison du fuseau : arrêt de la mitose en métaphase par inhibition de la polymérisation du fuseau. Action anti-tumoral : action spécifique sur les lymphocytes (récepteurs en surface) Effet anti-inflammatoire majeur EI majoritaire toxicité digestive, hématologique (neutropénies), cystites, alopécie Toxicités hémato+, digestif, neuropathies, allergies - Rétention hydrosodé, hyperglycémie, immunodépression Remarque Actif + sur lignée lymphoïde Effet ID. Rincer tubulure après Oncovin Régime hyposodée, pauvre en sucre et graisse, riche en protéine et en Ca Indication du protocole R-CVP : Lymphome N.H. et LLC Réfractaires EPO si Hb < 11 g

Indication R-CHOP : Lymphome non hodgkinien B (ou rechute en 2° ligne) Traitement 2ème cure : C Cyclophosphamide Endoxan H Hydroxydaunomycine Adriblastine O Oncovin Vincristine P Prednisone Cortrancyl Mécanisme d’action Agent alkylant Anthracyclines : agent intercalant agissant par blocage de la synthèse de l'ADN et de l'ARN Poison du fuseau Action anti-tumoral et anti-inflammatoire EI majoritaire toxicité digestive, hémato(NP), cystites, alopécie Tox cardio (T du R), hémato (pancytopénie) et digestive Alopécie +++ Toxicités hémato+, digestif, neuropathies, allergies - Rétention hydrosodé, hypergly ID Remarque Effet ID. Alopécie : port d’un casque réfrigéré Cardio : FEV avant ttt et surveillance régulière Régime Indication R-CHOP : Lymphome non hodgkinien B (ou rechute en 2° ligne)

Traitement 3ème cure Bendamustine Indication : Rechutes lymphome folliculaire après R-CHOP Mécanisme d’action : Agent alkylant activité originale. Formation de liaisons covalentes croisées par alkylation de l'ADN simple brin + double brin EI maj : Toxicité hémato (pancytopénie) Trouble digestif : nausée et vomissement Allergie : réaction cutanée et choc anaphylactique

Septembre 2012 : Motifs d’hospitalisation Clinique : Asthénie Ictère cutanèo-muqueux Douleurs abdominales Syndrome confusionnel Hospitalisation en hépato-gastrologie

Bilan Biologique d’entrée NFS : 2500 GB/mm3 Hb 11.7g/dl VGM 106 Plaquettes 35 000/mm3 Ionogramme sanguin : une seule anomalie Protide 57g/l Clairance de la créatinine (MDRD) 150ml/min Bilan hépatique : Cytolyse : ASAT = 939 UI/l et ALAT = 469 UI/L Cholestase : GGT = 680 UI/l Bilirubine : Totale = 179 micromole/L Libre = 44 micromole/L CRP : 31mg/l

Perturbations du bilan Hépatique Compte tenu de la clinique et des ATCD de la patiente (lithiase biliaire) Diagnostique orienté vers une obstruction des voies biliaires Diagnostique infirmé par le gastro-entérologue après échographie abdominale. Suspicion d’hépatite d’origine virale demande d’un bilan virologique

Réactivation de l’hépatite B Sérologies virales HSV : IgG+ / IgM- CMV : IgG+ / IgM- EBV : IgG EBNA + / IgM et IgG VCA - VHA: IgM - VHC : Ac anti-VHC - VHE : IgG + / IgM - et PCR - VHD : IgG tot - / IgM - VHB: AgHBs + / Ac HBs - Ac HBc + Ag HBe + / Ac HBe - PCR ADN ++++ En faveur d’une immunité ancienne En faveur de l’absence d’une infection évolutive à interpréter en fonction des contexte clinique et épidémiologique du patient Réactivation de l’hépatite B

Rappel hépatite B Le virus Transmission : Evolution : ADN enveloppé Forte contagiosité Transmission : Voie sanguine Voie sexuelle Voie materno-fœtal Evolution : Guérison dans 90-95% des cas Passage à la chronicité dans 5 % des cas Hépatite fulminante – de 1 % des cas

Rappel hépatite B Sérum Marqueurs du VHB Antigènes Anticorps ADN viral HBs HBc HBe Anticorps Anti HBs Anti HBc Anti HBe ADN viral PCR quantitative Protéine d’enveloppe Protéine d’enveloppe Protéine de la capside Protéine de la capside Marqueur de l’immunité Marqueur de l’immunité Marqueur de contact avec le virus Marqueur de contact avec le virus Marqueur de portage inactif ou mutant précore Marqueur de portage inactif ou mutant précore Marqueur de réplication virale Marqueur de réplication virale

Réactivation de l’hépatite B Evolution des marqueurs du VHB 5 bilans VHB (Ag HBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc) réalisés entre novembre 2007 et septembre 2012 3 recherches ADN VHB et quantification (PCR en temps réel) 1 recherche des Ag HBe (+) et Ac HBe (-) Septembre 2012 Ag HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBc + - Déc 2007 Aout 2010 Sept 2012 3.2 log 10 3.7 log 10 9.6 log 10

Réactivation de l’hépatite B Evolution des marqueurs de cytolyse ADN VHB 10 Log 2 Log Pic d’augmentation de ASAT/ALAT parallèle à l’augmentation de l’ADN viral Marqueur d’une activité virale importante

Réactivation de l’hépatite B Quelques définitions Chronique : persistance de l’Ag HBs plus de 6 mois dans l’organisme. Réactivation virale : Augmentation des transaminases Augmentation de la charge virale : 10 fois supérieure à la charge virale initiale Ou supérieure à 10*9 copies par ml Ou séroconversion dans les systèmes HBe et HBs. + Chez un patient ayant une hépatite B chronique inactive ou « guérie »

Réactivation de l’hépatite B Hépatite B : recommandations HAS Recommandations HAS (éviter le passage à la forme active = réplication virale) Chez l’immunocompétent : Biochimie transaminases tous les 6 mois. Ecographie hépatique tous les ans. Bilan virologique : Ag HBe et quantification ADN VHB tous les ans. Chez l’immunodéprimé : Pas de recommandation clairement définie mais un suivi régulier et attentif s’impose.

Réactivation de l’hépatite B Evolution de l’hépatite B et décision Septembre 2012 : ADN VHB = 3.88 10*9 UI/ml Diagnostique de réactivation de l’hépatite B et réplication virale. Décision : Viréad 245 mg : Ténofovir

Ténofovir Analogue nucléotidique monophosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB. Prodrogue : transformé en un métabolite actif par des enzymes cellulaires Peu d’EI Barrière génétique élevée Pas de résistance

Traitement IS et réactivation Des médicaments connus pour favoriser la réactivation : Corticoïdes à forte doses Rituximab Cyclophasphamide Anti TNF-alpha

Traitement IS et réactivation 2 risques majeurs Pendant le traitement : ID et par conséquent reprise de la réplication virale normalement contrôlée par le SI Nécessité d’empêcher ou de surveiller la réplication virale A l’arrêt de traitement : restauration progressive de l’immunité et destruction massive des hépatocytes exprimant les Ag viraux Nécessité de protéger les hépatocytes contre le SI

Algorithme de dépistage du risque de réactivation virale B avant l’initiation d’un traitement IS La revue de médecine interne Avril 2012 - B. Terrier

Remarque Quantification de l’ADN viral si Ag HBs + et/ou Ac HBc + Importance d’établir une sérologie VHB sur les 3 marqueurs : Cas Ac HBc + isolés : Marqueurs de contact avec le virus Possibilité de persistance virale dans les hépatocytes ( ADNccc) Le risque de réactivation sous IS ne peut être écarté Quantification de l’ADN viral si Ag HBs + et/ou Ac HBc +

Dans notre cas : La patiente avait reçu des corticoïdes à fortes doses, des cyclophosphamides et du rituximab dès la première cure Avec un profil sérologique : Ag HBs +, Ac HBs -, Ac HBc+ Un ADN VHB + Nécessité de demander l’avis d’un spécialiste et de discuter la mise en place d’un TTT préemptif.

Algorithme de prise en charge du risque de réactivation viral B sous traitement immunosuppresseur La revue de médecine interne Avril 2012 - B. Terrier

Le traitement préemptif TTT par analogue nucléotidique (monothérapie) Peu / pas de résistance très actif : Ténofovir, entécavir Moins actif adéfovir Résistance Lamivudine, telbivudine

Le traitement préemptif Début du traitement en même temps que le traitement IS Arrêt du traitement antiviral 6 à 12 mois après l’arrêt du traitement par IS Contrôle de la réplication virale jusqu’à restauration de l’immunité Protection des hépatocytes infectés contre une réaction excessive du SI

Dans notre cas : ce qui aurait pu être fait On connait Ag HBs + et ADN VHB + dès 2007 Recherche de marqueur de réplication du VHB : Ag HBe, Ac anti-HBe, Consultation et suivi par un hépatologue Bilan de la sévérité de la maladie : Tests hépatiques, TP, Albuminémie,… Échographie hépatique, évaluation de la fibrose Déterminer le risque de réactivation de l’hépatite B en fonction des marqueurs biologiques et viraux Déterminer le risque de réactivation en fonction de la thérapeutique envisagée

Dans notre cas : ce qui aurait pu être fait Un suivi régulier (transaminase et ADN VHB) tous les 3 mois Un traitement prophylactique (entécavir ou ténovofir) + / -

Evolution Entrée en réanimation polyvalente Diagnostique Décès Motif : détresse respiratoire Diagnostique Pneumopathie hypoxémique nosocomiale de base gauche lors d’une réactivation de l’hépatite B (PTP + à Haemophilus influenzae) Décès

Conclusion Avant un traitement IS : déterminer le profils sérologique du patient En cas de contact avec le virus (Ag HBs + et/ou Ac anti-HBc +) : déterminer le risque de réactivation virale (ADN VHB et bilan de sévérité de la maladie) En fonction des résultats : déterminer la conduite à tenir Pas de contact avec le virus : Vaccination Contact avec le virus : Surveillance indispensable +/- TTT préemptif (décision prise par le spécialiste en fonction du traitement IS et du bilan de sévérité de la maladie)

Bibliographie Réactivation d’une hépatite B sous rituximab Médecine et maladies infectieuse n°41 K. Benghalia et associés Virus de l’hépatite B, manifestations extrahépatiques et risque de réactivation virale La revue de la médecine interne n°32 B. Terrier et associés Prise en charge du risque de réactivation du virus de l’hépatite B chez les patients traités par IS et immunomodulateurs en médecine interne. La revue de la médecine interne n°33 Site internet de l’HAS http://www.has-sante.fr