PHYSIOPATHOLOGIE DES DIABÈTES

Définition - Classification- Epidémiologie - Définition (OMS) Etat d ’hyperglycémie chronique - Critères diagnostiques (OMS – 1997-1999) Glycémie à jeûne supérieure à 1,26 g/l (7 mmol/l) à deux reprises Ou Glycémie supérieure à 2 g/l (11,1 mmol/l) à n’importe quel moment de la journée ( 7 mmol/l = valeur seuil capable d ’entraîner en 15 ans une rétinopathie OMS : étude chez les indiens Pima : Arizona) état pré-diabétique (intolérance au glucose) 6,0 < glycémie à jeûne < 7,0 mM Diagnostic biologique ++ (absence de signes au diagnostic)

- Données épidémiologiques 150 millions de diabétiques dans le monde (2 millions en France) Incidence en augmentation (sédentarité, obésité) Problème de santé publique majeur (espérance de vie d ’un diabétique diminuée d ’un tiers) Complications ++ : microangiopathies (rétinopathie) macroangiopathies (risque cardiovasculaire)…

Classification Diabète de type 1 Diabète de type 2 (DID) (DNID) début brutal découverte fortuite syndromes cardinaux asymptomatique sujet mince sujet avec surpoids avant 20 ans après 40 ans (?) hérédité familiale ± (10%) hérédité familiale ++ cétonurie HTA, hypertriglycéridémie

Diabètes secondaires : - iatrogènes (corticoïdes) - à une maladie Diabètes secondaires : - iatrogènes (corticoïdes) - à une maladie - hypercorticisme, hyperthyroidie - hémochromatose - cancer du pancréas - diabète MODY (Maturity Onset Diabètes of the Young) : 6 types différents (MODY II ++ : mutation gène glucokinase)

Captation cellulaire du glucose II - métabolisme du glucose : rôle de l ’insuline - importance du glucose pour l ’organisme Glc = substrat énergétique (ATP) majeur de toutes les cellules (Glycolyse ++) Cerveau et cellules sanguines : glc = source essentielle - régulation de la glycémie Inhibiteurs des alpha glucosidases Source exogène = Glucides alimentaires glucosidases Glycogéno-synthèse hépatique et musculaire Glycogénolyse hépatique Période de jeûne = source endogène = Production hépatique de glucose (PHG) + + insuline glucagon + + Glycémie normale < 6, 0 mM Captation cellulaire du glucose Néoglucogenèse hépatique Insuline Importance ++ rapport glucagon A jeûn : rapport Période post-prandiale : rapport

Actions biologiques de l ’insuline - Stimulation de la captation intracellulaire du glucose 1 ère étape importante : diffusion trans-membranaire du glucose (diffusion facilitée grâce aux GLUT (1 à 6) GLUT 4 dépendant de l ’Ins (hépatocytes et cellules musculaires) glucose Insuline Récepteur de l ’insuline + Insuline Récepteur de l ’insuline translocation GLUT4 = vésicule intracellulaire glucose - action sur les cellules a du pancréas - diminue la sécrétion de glucagon (Insuline / glucagon )

- Effets métaboliques directs Cellules musculaires et hépatiques - stimule la glycolyse - Inhibe la néoglucogénèse - Inhibe la glycogénolyse - Stimule la glycogénosynthèse Adipocytes - diminue la lipolyse (Triglycérides AG) - stimule la lipogenèse Action hypoglycémiante +++ LPL Diminue la concentration sanguine en acide gras libre Action anabolique ++ Action mitogène ++

Substrat 1 du récepteur de l ’insuline Mécanisme d ’action : récepteur à l ’insuline Sous-unité a extracellulaires Sous-unités ß Domaine extra-cellulaire extérieur glucose P Domaine intra-cytoplasmique cytosol glut4 P glucose Transport de glucose IRS1 glut4 Substrat 1 du récepteur de l ’insuline MAP kinase Protéine Kinase B=Akt Activation de gènes spécifiques Synthèse de glycogène Effets mitogènes

Destruction ++ du pancréas (Diabète si 90% détruit) III- PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE I (DIABÈTE INSULINO-DÉPENDANT) 10 à 15% des diabètes Etat de carence en insuline : dû à une destruction des cellules ß des îlots de Langherans : maladie auto-immune Vaisseaux sanguins Tissu ( ensemble de cellules) pancréatique Coupe de pancréas : individu normal Coupe de pancréas : individu diabétique Îlot ß de langherans Sujet normal Sujet diabétique Mécanismes possibles de la réaction auto-immune (infiltration lympho-plasmocytaire du pancréas) Destruction ++ du pancréas (Diabète si 90% détruit) - Ac anti-îlots de langherans (ICA) - Ac anti-insuline

Caractère génétique : ± (concordance chez les jumeaux : 30%) lié aux systèmes HLA (Allèle DR3 et DR4) Hétérozygote DR3/DR4 : risque = 40 x Mécanismes possibles de la réaction auto-immune (infiltration lympho-plasmocytaire du pancréas) - Viral (rubéole, oreillon, coxsakie) - Alimentaire (lait de vache ?) Interaction avec lymphocytes B Cytokines plasmocytes Anticorps - Ac anti-îlots de langherans (ICA) - Ac anti-décarboxylase de l ’acide glutamique (GAD) - Ac anti-insuline Destruction ++ du pancréas (Diabète si 90% détruit) Rque : mesure dans le sang des auto-anticorps - peu d ’intérêt diagnostic - détection avant la survenue du diabète (sujets à risque ++) Conséquences thérapeutiques Injection d ’insuline Traitement futur (immuno-modulateur ?) thérapie cellulaire ?

Conséquences métaboliques d ’ une carence en insuline glucagon Augmentation de la production hépatique de glucose à jeun Absence de pénétration cellulaire du glucose lipolyse ++ Diminution de l ’anabolisme protéique Augmentation de la concentration sérique Acide gras = source énergétique Hyperglycémie d ’adaptation > 10 mM glucosurie Afflux hépatique AG ß - oxydation Diurèse osmotique acétylcoA ++ polyurie néoglucogénèse Cétogenèse +++ déshydratation Cétonémie ++ amaigrissement cétonurie acidose Soif ++

Concordance (jumeaux homozygotes ) = 100 % IV- PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE DE TYPE II (DIABÈTE NON INSULINO-DÉPENDANT) Définition (OMS) : maladie caractérisée par un déficit variable de l ’ insulinosécrétion associée à un déficit variable de la sensibilité à l ’insuline. - 80 % des cas de diabètes - Facteurs génétiques (+++) et facteurs environnementaux : mode de vie (obésité, sédentarité) - Facteurs génétiques Concordance (jumeaux homozygotes ) = 100 % Risque = 30% si un parent DNID, 50% si deux parents DNID (prévention ++) Maladie polygénique : Gènes candidats - transporteurs de glucose : Glut 2, Glut 4 - récepteur de l ’insuline - Glycogène synthétase - IRS 1 et 2 - PI3 Kinase … Cas particuliers : diabètes de type MODY (monogénique, autosomique dominante)

Dysfonction des cellules ß (diabète type II) - Anomalies métaboliques - Insulino-résistance (résistance des tissus périphériques à l ’insuline) - foie - muscle squelettique (++ ) - adipocytes (++ ) - + Hyperinsulinisme (compensation glycémie normale ) - Influence de l ’obésité : syndrome métabolique (syndrome X) - obésité abdominale (androïde) : tour de taille > 102 cm chez l ’homme, > 88 cm chez la femme - Intolérance au glucose (glycémie > 6,1 mmol/l) - profil lipidique athérogène (LDLc élevé, HDLc bas, triglycérides élevés) - HTA (> 130/80 mmHg) - Evolution : Troubles de la sécrétion d ’insuline : Insulinodéficience anomalie des cellules ß Type II = Diabète insulino-requérent Conséquence thérapeutique : insuline Dysfonction des cellules ß (diabète type II) Obésité-surpoids syndrome métabolique Insulino- résistance Insulino-déficience Prédisposition génétique

Utilisation périphérique du glucose Conséquences métaboliques Insulino-résistance Insulino-déficience Insuline/glucagon lipolyse Utilisation périphérique du glucose (Muscle ++) AGL AcétylCoA néoglucogénèse PHG Hyperglycémie

Insulino-résistance et adipocytes Cellules b Insuline PPAR g : Peroxisome Proliferator Activated Receptor Muscle captage et utilisation du glucose PPAR g Captage AG Action métabolique Transcription de gènes cibles Captage du glucose AGL sanguins Triglycérides Action endocrine Foie oxydation AG et néoglucogenèse Hyperglycémie Adiponectine, leptine TNF a, résistine Intérêts ++ glitazones (Thiazolinediones) = Agonistes PPAR gamma - Rosiglitazone (Avandia), pioglitazone (Actos)

Complications des diabètes 1- À court terme : comas - Acido cétosique : 85 % cas DID type I (cétogénèse +++) 15 % cas : DNID type II sans insuline - Hyperosmolaire : glycémie > 40 mmol/ : 95 % cas DNID - Acidose lactique : lactatémie > 6 mmol/l (N < 1,5 mmol/l) 2- A plus ou moins long terme Microangiopathie : atteinte de la microcirculation - Néphropathie : atteinte glomérulaire Insuffisance rénale Rétinopathie diabétique - 2 % des diabétiques deviennent aveugles , 10% = mal voyants - Hyperglycémie : micro-anévrismes, micro-hémorragies - Prévention : surveiller HbA1c - Dépistage : micro-albuminurie, examen fond d ’œil (++), angiographie rétinienne Macroangiopathie : atteinte des artères (diamètre > 200µm) athérosclérose : 75 % des diabétiques décèdent d ’accident vasculaire (ischémie coronarienne, AVC, artérite des membres <) Facteurs de risques associés : HTA, dyslipidémie, tabagisme