Association vitamine D+Calcium dans l’ostéoporose, et effets pléiotropique extraosseux. Présenté par : M. Aurélien MARY

Définition ostéoporose Ostéopathie raréfiante bénigne généralisée Diminution de la masse osseuse (trabéculaire +++) Troubles de la microarchitecture Fragilité osseuse Trabéculaire : os long (centre épiphyse) 2

Principe thérapeutique FORMATION RESORPTION RESORPTION FORMATION Options thérapeutiques Mode de vie Exercice physique. Choc : Course à pied, musculation, tennis. éviter tabac/alcool Alimentation Protéines, fruits, légume, alimentation non acide Ca, vitD Thérapeutique médicamenteuse Calcium vitamine D biphosphonate SERM(raloxifène), THM Ranélate de strontium (alerte) Forme sévère Teriparatide (PTH) Disponibilité 01/2012 Denosumab (PROLIA) (anti-RANK-L) En cours de développement Odanacatib (inhibiteur cathepsine K) (III) SERM : risque CV. Teri (Forsteo) Strontium : Risque tromboembolique et DRESS syndrome (réévaluation ben risq: oct 2011. réservé si résistance St : pro form. Teri els 2.

Historique vitamine D 1824 : propriété curative de l’huile de foie de morue dans le rachitisme. 1922 : identification vitamin D. 1938 : A. Windaus reçoit prix Nobel pour synthèse vit D 1920-1990 : découverte du métabolisme de la vitamine D 1990-2010 : régulation hormonale (PTH, FGF-23) de la production en 1,25 (OH).

Rappel : source de vitamine D vitamine D : une vitamine ou une hormone? 80-90% synthèse par UVB solaire (290-315nm) (cabine/fenêtre  UVA) 5-10min expo (bras/jambe) : 3000UI Effets saisons, ensoleillement, coloration peau, mode de vie, age (fine, moins réserve) 10-20% par l’alimentation. D2 = ergocolécalciférol (végétal) D3 = cholecalciferol (animal) Besoin alimentaire : 600UI/j (adulte) Aliments Apports Saumon sauvage (100g) Saumon d’élevage 600-1000UI 10-250 UI Sardine (boite) (100g) 300UI Maquereau (boite) (100g) 250UI Thon (boite) (100g) 230UI Huile de foie de morue (cas) 400-1000UI Champignon frais (100g) 100UI Jaune d’œuf (100g) 20UI Aliments fortifiés (lait, beurre) (100g) 50UI Rq: journal télé. Œuf pour vitD. Apport minime par rapport apport cholesterol. Apport plus bas avant : 200-400ui. Expert 800-2000UI. Tox 10000UI/j Holick. New England of Medicine. 2007. 1UI=25ng

Besoin en vitamine D Groupe d'âge Apport nutritionnel recommandé (ANR) par jour Apport maximal tolérable (AMT) par jour Nourrissons 0-6 mois 400 UI  (10 mcg) 1000 UI (25 mcg) Nourrissons 7-12 mois 1500 UI (38 mcg) Enfants 1-3 ans 600 UI (15 mcg) 2500 UI (63 mcg) Enfants 4-8 ans 3000 UI (75 mcg) Enfants et Adultes 9-70 ans 4000 UI (100 mcg) * Adultes > 70 ans 800 UI (20 mcg) Grossesse & Lactation 4000 UI (100 mcg) Adultes 200UI600 Agée 400UI800 Dose tox 20008000 IOM 2010.

Rappel : origine de vitamine D chylomicrons Excès : inactivation Provitamine D3 PréD3 Monocyte,s peau, placenta, os, Parathyroide, pancérés, ganglion, CML exprime 1alpha hydroxylase (1970 initialement juste rénale/1980 act extra auocrine/paracrine) (placenta/macromonocyte activité part possible plasmatique) Jean G, et al. Néphrologie & Thérapeutique. 2009.

Formes de la vitamine D Cholecalciférol : vitamine D3 native Vitamine D = stérols (sécostéroïdes) Cholecalciférol : vitamine D3 native 25(OH)D3 : calcidiol 1,25(OH)2D3 calcitriol 25hydroxylase = CYP2R1, 3A4, 27A1, 2D 1alpha- hydroxylase = CYP27b1 Ergocalciférol : vitamine D2 Calcidiol forme réserve : graisse. Calcitriol forme le plus active (100x plus active) 27A1 : 1er identifié mais peu aff faible. 2R1 principale Forme réserve. Dosage Forme active.

Homéostasie phosphocalcique Régulation positive hypocalcémie Régulation négative hyperphosphatémie PTH, calcitonin, GH, IGF-1, acidose FGF-23 Diminue synthèse PTH. Augmente FGF23. rénal réabsorption (TRPV5/Calbindin28k) Vitamin D augmente nbr R pour abs epi intestinale. Osseux: favorise turnover (ostéolbaste effet dble). Chondroncyte (sefacteur soluble augmentantant FGF-23 par osteoblaste). Au niveau rénal, facilite réabsorption (TRPV5) (extraR: autres régulations non calcique) Holick. New England of Medicine. 2007.

Apport en calcium Biodisponibilité : 2040% Groupe d'âge Apport nutritionnel recommandé (ANR) par jour Apport maximal tolérable (AMT) par jour Nourrissons 0-6 mois 200 mg * 1000 mg Nourrissons 7-12 mois 260 mg * 1500 mg Enfants 1-3 ans 700 mg 2500 mg Enfants 4-8 ans Enfants 9-18 ans 1300 mg 3000 mg Adultes 19-50 ans Adultes 51-70 ans Hommes Femmes   1000 mg 1200 mg   2000 mg 2000 mg Adultes > 70 ans 1200 mg 2000 mg Grossesse & Lactation 14-18 ans 19-50 ans 1300 mg 1000 mg 3000 mg 2500 mg Biodisponibilité : 2040% 900mg avant 70% lait, 15% légumes, 7% eau, IOM 2010.

Rôle principal de la vitamine D Vitamine D : Effet majeur intestinal (modèle souris VDR-/-). Souris WT Souris VDR-/- Souris WT Souris VDR-/- Régime normal Radio et bleu de toluidine (métachromatique : diff couleur bleu:plus d’osteoide ms ca) Souris 70j VDR-/- 2eme structure doigt Zn Regular diet 1% calcium, 0.67% phosphorus, 0% lactose, and 4.4 IU vitamin D/g (regular diet 2% calcium, 1.25% phosphorus, and 20% lactose supplemented with 2.2 IU vitamin D/ Pleiotrop (musculaire) Régime phosphocalcique riche Chez l’homme : déficience vitaminique D (génétique ou env)  rachitisme, ostéomalacie, hyperparathyroïdie, (+/- alopécie) (+ effets pléiotropes?) Li YC et al. 1998.

Place vitamine D et Calcium dans ostéoporose Recommandation SFR 2012 : Privilégier apport alimentaire. Calcium : 1200mg/j pour la femme ménopausée (cf grio). Rq calcémie : 2,20-2,60 mM. Vit D : objectif > 30ng/mL

Apport calcique (liste grio)

Concentration idéale en vitamine D 2 écoles nouvelles recommandations IOM 16 ng/mL 20ng/mL 40ng/mL Société américaine d’Endocrinologie (Holick) + SFR IOM : effet osseux fracture seul probant. (au dleà 40 : K, mortalité tte cause, K prostate, K pancréatique) Endoc : effet pleitrope (svt>1000/j) + PTH max (contreverses selon publi), absorption Ca max (IOM pbul1000pt vs 70), risque chute min (reananalyse ss effet) Holick 40-60! Ss groupe pop : personne agée, ménopausée, IRC… 380g/mol-400. 12ng/mL = 30nmol/L. /4 ou *4 10ng/mL 20ng/mL 30ng/mL 100ng/mL Déficience sévère Déficience modérée Insuffisance 1amp/15j pdt 45j (4amp) 1amp/15j pdt 30j (3amp) 1amp/15j pdt 15j (2amp)

Problématiques des dosages 204 jumeaux Corrélation meilleur pour HPLC entre jumeaux. Snellman, G. et al. PLosOne. 2010

La Picardie : tous carencés… BEH 2012 (1587 adultes) < 30 ng/mL 80,1% [77,0-82,8] <20 ng/ml, 42,5% [39,1-45,9] <10ng/mL, 4,8% [3,6-6,3] Fdr(né hors europe, activité physique basse, faible ensoleillement). (vivre seul, ne pas partir en vacances)

Médicament : calcium carbonate seul DCI Quantité calcium. Cacit. Cpr eff. 500. 1000mg Orocal. Calciprat. Calperos. Calprimum. cpr et G (myl, tvc, 500. (750mg) 1000mg Caltrate. Densical cpr. 600 mg Cacit vit D3. granule sachet. 1000mg Calcidose. Pdre. et G(sdz). 500mg Calcidia. Granule sachet. 1,54g Ac mg, kaolin. Ou ac alginate. Pansement *calprimum : arome citron/orange, ou noisette (calciprimum) ms reste +/- Indication : croissance enfant ou OP. Exception calcidia : ostéodystrophie rénale. Prise en dehors repas (apport). Pdt : chélation. Problème du goût.

Médicament : calcium carbonate seul DCI Quantité calcium. Vit D Cacit vit D3. 500mg/440UI Calciforte vit D3. Calperos D3. Orocal D3 cpr. Osseans. et G (bga, rtp, tvc, zyd) 500mg/400UI. 500/200UI (orocal) Cacit vit D3. granulés 1000mg/880UI Calcidose vit D3. pdre 500mg/400UI Calciprat D3. Ideos 500/400. Fixical 1000 D3. cpr. 500/400. 1000/800UI Caltrate D3. Metocalcium. 600mg/400UI. Eptavit. Cpr eff. 1000mg/880UI. Natecal D3. à mâcher. Orodisp. 600mg/400UI Rennie : + mg. Gaviscon ; + alginate

Médicament vit D seule. Tt carence. Cholecalciferol Uvedose : cholecalciferol 100 000 UI. Tous les 15j contre carence. Tous 2-3mois entretien. Adrigyl 100 000UI/10mL. Gtte : cholecalciferol. association avec biphosphonate 25-OH : Dedrogyl gte. Dérivés actives : tt hyperPTH, carence. 1,25-OH. Rocaltrol 0,25mg capsule. 1OH : unalfa

Contre-indication Hypercalcémie. (>2,60mM) Hypercalciurie (7,5 mmol/24 h (300 mg/24 h) Lithiase calcique. Sujet immobilisé. Hypersensibilité.

Effets indésirables Types Fréquences Allergiques : Rash, prurit, urticaire Rare Troubles digestifs : Constipation, flatulence, nausées, gastralgies et diarrhées. Hypercalcémie >2,6mM (asthénie, anorexie, nausée, céphalée / tétanie faiblesse musculaire / constipation) Peu fréquent (1%) Hypercalcémie >3mM (troublerythme cardiaque, un état de confusion, de léthargie, de délire, de stupeur et de coma) Rare (0,1%)

IM VitD: Orlistat diminution absorption. Mise en garde Sarcoidoise (+ de forme active) Calcium : - Digitaliques : augmente la toxicité des digitaliques. ECG. -thiazidique hypocalciurie + apport calcique. Effet chélatant : - Biphosphonates : délai 2h. Diminue leur absorption. - Cyclines (+ quinolone) délai 3h. Diminue leur absorption. - Fer per os délai suffisant

Calcium vitamine D dans l’ostéoporose Y-a-t-il un bénéfice clinique?

Calcium vitamine D : premières utilisations 1992 : DECALYOS 1ere étude. Etude pivot. SMR I. 3270 femmes (84±6 ans) en maison de repos. Mobile. 1634F 1,2g calcium + 800UI cholecalciferol VS 1636 double placebo (18mois). Diminution risque fracutre hanche et non vertébrale (log rank tes)t. Chapuy Fr : pivot SMR I : seul citée chapuy. Carence et patient à haut risque en association. 2/j. Amélioration biologique (Ca/PTH/vitD) et de la DMO Sans EI à part troubles digestifs Par la suite confirmé : chez l’homme, à plus large échelle (RECORD) Chapuy et al. NEJM. 1992

Méta-analyse Méta-analyse discordante. Lancet : 63 897 (92%, >50ans). 29 EC (12 BMD+F;5F;12BMD) Ca+/-vitD. Essais nombreux et discordant. Hétérogéinité. Risque fracture moyen 16% DMO (% de variation par rapport à la baseline) Réduction de la perte osseuse de 0.54% (0·35–0·73) hanche et 1.19% (0.76-1.61) vertébral Tang et al. Lancet 2007.

Impact sur le risque de fracture A hanche. B vertébral. Attention hétérogéinité, Chapuy Dawson+++ Inc 5ans moyen Biphosphonate : RR de 0,5 à 0,7 (alendronate>). Strontium idem. Denosumabl 0,6. Incidence moyenne 16% sur 3,5ans. NNT 50. Tang et al. Lancet 2007.

Analyse en sous-groupe Calcium efficace seul. (effet WHI?) Reid et l : ass plus efficace sur fr hanche. Boonen et al : vit D seule non efficace Impact plus important chez les patients déficient. Et patient agé. Instutionnalisée. Apport nécessaire 1200mg/800 UI. Effet WHI 36000 400ui. Et longue durée. Boonen S 2007 J clin of endoc : vit D non eff Apport : après repas en préf. (sinon chélation) Gout mvs : rôle galénique, Ca +diminution chute/impactmuscu Importance compliance. (souvent mauvaise)

Impact cardiovasculaire Idée protection cardiovasculaire Ca (ratio HDL/LDL, chélation calcique, perte de poids, diminution pression natriurèse). Corrélation observationnelle épidémiologique. RCT : 1471 femmes ménopausées. 732 400 mg calcium VS 739 placebo. Analsye secondaire P = 0,14 (logrank) Bolland MJ et al. BMJ. 2008.

Suggestion du risque cardiovasculaire Multivariés peu paramétres : prise Ca Fréquence d’IDM de l’ordre du nbre de fracture prévenue. Multivariée : prise Ca, compliance, antécédents Mais perte de significativité en ajusté. Critiquée : audit contrôle, plus significatif. Bolland MJ et al. BMJ. 2008.

Mécanismes hypothétiques Yang H. Kidney Int. 2004. Calcification vasculaire : Diminution de la vasodilatation non-endothelium dépendante Activation plaquettaire : James MF. J Cardiothorac Vasc Anesth Thrombelastography(tube ss centrifug légère):r:début caillot k-time: temps pour former 20mm de caillot. Tot 2,20 à 2,60 mmol/l. ion 1.15-1.35 NMD : nitroglycerin vasodilatation 26 patient hyperthyroidie et 26 ctl Neunteufl T, . Cardiovasc Res. 1998.

CAIFOS : 1460 femmes de plus 70ans. 5ans de suivi + 4,5 (syst WALDS). 1200mg Ca. Endpoint prévu :combined atherosclerotic vascular disease events (incident hospitalization or death). Modèle multivarié ajusté. Western Australian Data Linkage Service. Cox proportional hazards analysis for combined atherosclerotic vascular disease events (incident hospitalization or death) over 9.5 years adjusted for age, calcium intake at baseline, compliance, baseline atherosclerotic vascular disease, eGFR, diabetes, previous or current smoking, and cardiovascular medications. (A) Intention-to-treat analysis (calcium group n¼730; placebo n¼730) multivariate-adjusted HR¼0.919, 95% CI 0.737–1.146. (B) Perprotocol analysis (calcium group n¼420; placebo n¼410) multivariate-adjusted HR¼0.953, 95% CI 0.702–1.296. Endpoint global. PAS DE SOUS GROUPE (IDM) Rapport bénifice risuqe : NNT 50-70 ; vs NNH 200 sur 5ans Mécanisme : calcification, activation plaquettaire, rigidité vasc (vasolidation non fonctionnel) HR 0.919, 95% CI 0.737–1.146 HR 0.953, 95% CI 0.702–1.296 Lewis JR. JBMR. 2011.

Mais avec la vitD3? Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Mortalité 13 331 adultes 20 ans et plus. Calcium délétère, et en association? Bénéfice : Fonction musculaire (chute), CV? Diabète? Cancer? Immunité? Neurologique, néphroprotecteur? Melamed ML, et al. Arch. Intern. Med. 2008.

Mais avec la vitD3 : réalité clinique WHI : NS. Réanalyse par Bolland. Significatif Groupe sans supplémentation préalable Metanalyse (Wang L. Ann inter Med 2010) Vitamine D3 1000 UI : 0.90 [95% CI, 0.77 to 1.05] Calcium seul : 1.14 [CI, 0.92 to 1.41] Association des 2 : 1.04 [CI, 0.92 to 1.18] Effet protecteur vitamine D Ca+vitD Diminution mortalité (Renjmark L, J Clin Endocrin Metab, mai 2012) Effet non dose dépendant (WHI) Effet protecteur : rénine, calcification, remodelage cardiaque Metanalyse (Renjmark L, J Clin Endocrin Metab, mai 2012)70 528 patients. Diminution mortalité vitD +Ca. S

Bénéfices/Risques Calcium Vitamine D3 rôle protecteur Bénéfices : NNT estimé 50-70 Risques : CV (IDM) estimé 200. Apport IOM 1000-1200mg. Compléter si apport <800mg. Vitamine D3 rôle protecteur Bénéfice renforcé, risque atténué. Apport 800UI/j. Doses idéales consensus >30ng/mL Utilisation Calcium/vitD en complément des thérapeutiques classiques.

Autres effets vitamine D Immunité Effet immunomodulateur (diminution prolif lymphocytes,régulation synthèse cytokines, migration) Association avec SEP, PR Moindre rejet avec calcitriol. Infection Association déficience et insuffisance en 25-OH. (production de Atb cathélicidine par les macrophages) Diminution risque infection grippe. Association avec troubles cognitifs (p agée +, Alzheimer, dépression) Effet néphrotecteur (corrélation i albuminurie et progression dialyse) Amélioration fonction musculaire (diminution nombre chute, association sarcopénie)

Conclusion LES BENEFICES Ca+vitD3 : Bénéfices modérés dans l’ostéoporose : DMO certain réduction de fracture 12% ( 24%). Calcium 1200mg/vit D 800 UI : surtout dans population à risque LES RISQUES Un risque cardiovasculaire du calcium. Suggéré non confirmé. LA VITAMINE « MIRACLE » Vitamine D : des effets pléiotropiques. +/- biphasique. Protection cardiovasculaire Des valeurs idéales >30ng/mL Déficit très répandus. 24% si bonne observance

Et vous ?