Leucémies Aigues Secondaires Risques environnementaux

Etiologies des cancers

Les Leucémies Aigües Prolifération maligne du tissu hématopoïétique caractérisée par l’expansion clonale d’une cellule immature Présence de plus de 20% de cellules blastiques dans la moelle osseuse. Hypoplasie des cellules hématopoïétiques normales

Classification  Leucémies aigues lymphoblastiques (LAL)  Leucémie aigues myéloïdes (LAM) LAM avec translocations chromosomiques récurrentes: t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q11-12), inv(16)(p13q22) ou t(16;16)(p13;q22), anomalies 11q23 LAM avec dysplasie « multilignée » LAM et SMD secondaires à des thérapeutiques  Agents alkylants, radiothérapie  Epipodophillotoxine  Autres types Autres LAM (classification FAB de M0 à M7)  LA avec ambigüité de lignée  LA indifférenciée

Epidémiologie LA de l’adulte  5% de l’ensemble des cancers de l’adulte 80 à 90% sont d’origine myéloïde, 10 à 15% d’origine lymphoïde  LAL  Légèrement plus fréquente après 50 ans  Phénotype B dans 75% des cas  Taux d’incidence: 0.5 à 1 cas pour pers/an.  LAM  Plus fréquente après 50 ans avec prédominance masculine  Taux d’incidence: 2 à 3 cas pour pers/an

Epidémiologie LA de l’enfant  Les LA représentent 30% de tous les cancers diagnostiqués en dessous de 15 ans  LAL (75% des LA de l’enfant) Phénotype B (85% des cas); phénotype T (15% des cas) La majorité survient entre 2 et 10 ans (pic d’incidence entre 3 et 5 ans) Ce pic d’incidence est absent dans de nombreux pays en voie de développement: pic d’incidence en Afrique entre 5 et 14 ans. Incidence plus élevée chez les garçons. Incidence variable d’un pays à l’autre (Costa-Rica le plus élevé, Koweit le plus faible). Pays occidentaux: 3 à 4 cas/ pers/an pour les moins de 15 ans. Stabilisation des taux depuis la fin des années 80 aux USA.

 LAM (15% des LA de l’enfant) Sexe ratio=1 Pas de pic d’incidence comme les LAL Variations en fonction des pays (Chine le + élevé, Inde et Amérique du sud les plus bas) Etats-Unis : 0.5 à 0.9 cas/ pers/an Epidémiologie LA de l’enfant

Facteurs étiologiques des LA

Concept de LA secondaire (LA 2aire)  LA (principalement LAM) survenant à la suite de l’évolution d’un état pré-leucémique (SMP, SMD) ou à la suite de l’exposition professionnelle, accidentelle ou thérapeutique à un ou plusieurs agents potentiellement leucémogènes.  Concept à opposer aux LA « de novo »  LA induites par les radiations ou le benzène sont connues depuis plus de ans  Les premiers cas de LA induites par une chimiothérapie anti- cancéreuse (avec alkylants) ont été décrits dans les années  LA secondaires à l’utilisation d’agents inhibants la topo- isomérase II (anthracyclines et épipodophyllotoxines) décrites fin des années 1980.

 Les agents alkylants sont d'origine synthétique.  Utilisés dans de nombreux protocoles de chimiothérapie (ex: cyclophosphamide, alkeran)  Les alkylants agissent en créant des liaisons (ponts) entre 2 brins d'ADN ou au sein du même brin.  Ces liaisons empêchent la transcription et la réplication de l'ADN et aboutissent à l’arrêt primitif de la division cellulaire. LA 2aires à agents alkylants (1)

LA 2aires à agents alkylants (2)  LA surviennent en général 5 à 6 ans après le début de la chimiothérapie incriminée (range 12 mois à ans)  LA précédée d’une phase de pancytopénie + myélofibrose ou à un SMD  Majoritairement de type LAM avec dysplasie multilignée  Anomalies cytogénétiques touchent souvent les chromosomes 5 et 7 (monosomie 5 ou 7; 5q-; 7q-). Ces anomalies chromosomiques sont aussi retrouvées dans des SMD exposés à des toxiques environnementaux (pesticides, solvants organiques): Mais pronostic différent.  Survie globale est courte (médiane d’environ 8 mois)

Ex CTNNA1: potentiel gène suppresseur de tumeur codant pour l’α-caténine: Si perte d’expression, perte d’adhésion des cellules souches favorisant l’expansion du clone malin? LA 2aires à agents alkylants (3) Exemple de la délétion 5q Surtout zone 5q31.1: 28 gènes identifiés

LA 2aires à agents alkylants (4)  Tous les agents alkylants peuvent être considérés comme potentiellement leucémogènes Ex: méthyl-CCNU retiré du marché car leucémogène +++ Melphalan + leucémogène que cyclophosphamide  Association d’agents alkylants dans les protocoles de chimiothérapie augmentent le risque, de même que l’association à une radiothérapie étendue.  Le risque augmente avec la dose cumulée d’agents alkylants.  Le risque semble débuter 2 ans après le ttt et semble augmenter de 0.5 à 1% par an.  RR par rapport à la population générale est d’au moins 100.

LA 2aires à agents alkylants (5)  Interaction avec d’autres facteurs de risques: Selon la pathologie et sa durée d’évolution Ex: Polyglobulie de Vaquez a un risque de LA 2aire spontanée majorée par l’utilisation d’alkylants (le risque peut atteindre 15% après 10 ans d’évolution). Age du patient: plus forte prédispositions des patients âgés au développement de leucémies et SMD de novo et chimio-induites.

LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (1)  2 types d’agents cytotoxiques: les intercalants (anthracyclines et anthracènediones) et les épipodophyllotoxines (téniposide, étoposide).  Les premiers cas ont été décrits pour l’étoposide à la fin des années  LA très rarement précédée d’une phase pré-leucémique avec pancytopénie  LAM principalement, mauvais pronostic  Anomalies cytogénétiques touchant le plus souvent le chromosome 11 (bande 11q23: t(9;11), t(4;11), t(19;11)).

Mode d’action principal de ces médicaments  Topoisomérases II = enzymes chargées de réguler la structure dans l’espace de l’ADN en y provoquant des coupures qu’elle répare ensuite.  En bloquant le complexe enzyme/ADN à un stade clivable, ces agents cytotoxiques entraînent des coupures de l’ADN qui sont responsables de sa cytotoxicité.  Ils provoquent également la formation de radicaux libres oxygénés toxiques dans certaines structures membranaires de la cellule LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (2)

Anomalies génétiques touchant le chromosome 11:  Touche principalement un gène situé en 11q23 qui code pour un facteur de transcription  On lui connaît 50 partenaires de translocation.  Translocation la plus fréquente est la t (4 ;11) : translocation entre K4 au niveau du gène AF4 et K11 au niveau du gène MLL  gène de fusion codant pour une protéine de fusion AF4-MLL  La création de toutes ces protéines de fusion aboutit à la dérégulation des gènes de la famille HOX (très importants dans la différenciation hématopoïétique) LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (3)

LA 2aires aux inhibiteurs de la topo- isomérase II (4)  Utilisation d’épipodophyllotoxines. Risques liées à: la dose cumulative (risque plus faible pour des doses cumulées à 2g/m 2 ), aux modalités d’administration (hedo ou bi-hebdomadaires), à l’association à d’autres chimiothérapies  Utilisation d’anthracyclines Ex: épirubicine utilisée dans ttt adjuvant cancer du sein (LAM apparaissant 2 ans après la fin du traitement)  Novantrone (dérivés des anthracyclines) Risque de développer une LAM Après utilisation dans le cancer du sein, taux cumulé à 4 ans de LAM est de 2.22%. LAM non précédée par une phase de myélodysplasie.

Autres agents leucémogènes médicamenteux (1)  Exemple du Chloramphénicol (antibiotique) Il augmente la fréquence des LAL et LAM notamment chez l’enfant par le biais des aplasies médullaires et des régénérations oligoclonales.

Agents toxiques: le benzène (1)  Hydrocarbure aromatique, incolore et volatile  Utilisation très réglementée  Encore présent dans les industries de synthèse organique (l’industrie pétrochimique, du caoutchouc).  Essence sans plomb contient du benzène  Voie d’absorption essentiellement pulmonaire (attention à la pénétration percutanée).  30 à 60% du benzène inhalée passe dans la circulation sanguine  Métabolisé par oxydation via cytochrome P450 en benzène époxyde (myélotoxicité)

Agents toxiques: le benzène (2)  Organes cibles: Système nerveux central et moelle osseuse  Le risque hématologique est dose-dépendant  Une exposition inférieure à 200 ppm-année (ppm=partie par million) n’est pas associée à une augmentation de la fréquence des LA, ensuite le risque est croissant.  Incriminé dans de nombreuse hémopathies, risque bien établi pour les LAM.  Prévention: L’exposition d’un agent ne doit pas dépasser 8 heures par jour pour une concentration de 1 ppm dans l’air, et 15 min pour 15 ppm.  Déclaration en maladies professionnelles

Agents toxiques: Pollutions atmosphériques (1)  Mesure sur la proximité par rapport au lieu de vie  D’une circulation automobile dense,  D’une station carburant  D’une industrie  En incluant variables météorologiques Méthodologie hétérogène (étude d’un polluant parmi d’autres?, concentration dans l’air?, contamination d’une nappe phréatique?... Beaucoup d’études non comparables entre-elles, beaucoup de biais, pas de conclusions actuellement.

4 classes chimiques:  les pesticides arsenicaux,  les insecticides organochlorés,  les insecticides organophosphorés  les herbicides acides phénoxyacétiques Leur utilisation large a débuté vers Depuis la consommation a doublé tous les 10 ans Agents toxiques: Pesticides (1)

 Parmi les 60 pesticides évalués:  un groupe est considéré comme carcinogène certain (dérivés arsenicaux, interdits depuis 2002),  2 produits sont des carcinogènes probables (captafol interdit depuis 2002, bromure d’éthylène interdits en 2010)  18 produits sont considérés comme carcinogènes possibles.  Toxicité dépendante:  de la dose,  des modalités d’exposition,  du degré d’absorption,  de la nature des effets induits par le produit actif et ses métabolites,  de sa capacité d’accumulation et de persistance dans l’organisme  de l’état de santé du sujet. Agents toxiques: Pesticides (2)

Exposition professionnelles aux pesticides. Exemple des agriculteurs:  Incidence globale des cancers est plus faible chez les agriculteurs que dans la population générale (moins de fumeurs).  Pourtant augmentation spécifique des leucémies aigües (Kristensen P, 1996), LNH (Shreinemachers, 1999), myélome, Leucémies à tricholeucocytes.  Etudes difficilement comparables: expositions et activités agricoles hétérogènes. Agents toxiques: Pesticides (3)

Exposition environnementale aux pesticides  Moins de données  Etude finlandaise, exposition indirecte aux pesticides via la contamination de la nappe phréatique. Population exposée aurait un risque relatif de 2.8 de développer un LNH (Lampi, 1992)  Etude italienne: travailler dans une exploitation agricole augmente le risque de LNH mais pas de risque pour les riverains (Fontana, 1998).  Contaminants de l’eau (Infante-Rivard en 2005 et Moore en 2002): Exposition au trihalomethanes et aux métaux type arsenic: pas d’augmentation de risques retrouvée Agents toxiques: Pesticides (4)

Exposition des parents et risque de LA chez l’enfant (1) Exposition avant la conception et/ou pendant la grossesse.  Benzène : peu d’études mais pas d’association retrouvée avec exposition paternelle et/ou maternelle  Solvants, hydrocarbures: facteurs de risque d’hémopathies chez l’adulte jeune, mais pas de preuve de lien avec hémopathies de l’enfant  Tabac maternel pendant la grossesse: pas de lien retrouvé  Tabac paternel: beaucoup moins d’étude que pour tabac maternel, pas de lien retrouvé

 Polluants atmosphériques: beaucoup de biais dans les études: pas de conclusion  Pesticides: méta-analyse (Wigle et al) sur 31 études réalisées de 1950 à 2009: si mère exposée, le risque est multiplié par 2.  Radiations non-ionisantes: Infante-Rivard (2003): lien entre exposition maternelle pendant la grossesse et risque de leucémies pédiatriques (étude au Québec sur la période ) selon une certaine dose cumulative. Exposition des parents et risque de LA chez l’enfant (2)

Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (1)  Radiations non-ionisantes  Radiations électromagnétiques « naturelles »: rayons du soleil, radiations terrestres  Radiations électromagnétiques « artificielles »: lignes électriques, téléphones portables, four micro-ondes, utilisation médicales…

 Hypothèses: Ces radiations influencent prolifération cellulaire et causent des dommages dans l ’ADN via des radicaux libres.  2006: cassure ADN dans cellules de rat exposés à 2.45 GHz  2008: nanoparticules magnétiques jouent un rôle dans l’augmentation de la concentration des radicaux libres dans les cellules Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (2)

Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (3)  Etudes épidémiologiques:  Wertheimer (1979): Comparaison du taux de leucémies pédiatriques dans le Colorado diagnostiquées de vs = 2 fois plus de risque quand + exposée. Etude aujourd’hui remise en cause (mauvaise méthode statistique)  Greenland (2000): méta-analyse sur 15 études = pas d’association entre exposition et leucémies de l’enfant

 Draper (2005): étude menée en Angleterre et au Pays de Galles. Relation entre distance de ligne à haute tension et cas de leucémies pédiatriques: Mise en évidence d’un risque significatif pour une distance comprise entre 200 et 600 m (RR=1.22) et pour une distance inférieure à 200 m (RR=1.68) EN CONCLUSION Etudes difficiles à mener, biais, facteurs statistiques confondants Champs électromagnétiques et LA de l’enfant (4)

 Modèle d’études à partir des expérimentations animales et des accidents survenus chez l’homme (radiologue, survivants des explosions atomiques, proximité des centrales nucléaires).  L’effet leucémogène des radiations est clairement établi  Le risque leucémique est linéairement corrélé à la dose pour une dose reçue entre 0.5 Gray et 9 Gray.  A doses plus faibles, la relation radiations – LA n’est pas clairement démontrée. Radiations ionisantes et LA (1)

Radiations ionisantes et LA (2)

 Etudes rétrospectives chez les survivants d’Hiroshima et Nagasaki  Exposition des enfants de moins de 16 ans à des doses comprises entre 0.5 et 1.5 Gray: la fréquence des LAL et LAM diminue en fonction du temps écoulé depuis l’irradiation  Idem pour les adultes et la survenue de LAL  Mais pas de décroissance des LAM de l’adulte en fonction du temps.  35 ans après l’exposition, il existait encore un risque de LAL et LAM pour les sujets ayant reçu une dose supérieure ou égale à 1.5 Gray. Radiations ionisantes et LA (3)

 Accident de Tchernobyl (26 avril 1986)  Décès des « liquidateurs » en quelques jours à quelques semaines  Apparition de 2000 cancers de la thyroïde chez les enfants habitants les régions contaminées.  La fréquence des leucémies et des autres cancers « n’auraient pas augmentée ». Radiations ionisantes et LA (4)

 Effets différents d’une irradiation unique versus des irradiations répétées:  Délai médian de survenue d’une LA pour les survivants d’Hiroshima est de 17 ans  Délai médian de survenue d’une LA pour les patientes traitées pour cancer du col de l’utérus est de 8 ans Radiations ionisantes et LA (5)

Hémopathies et virus: cancérogénèse virale? (1) EBV: Lymphome de Burkitt, carcinome nasopharyngé  Forte incidence de LNH de Burkitt dans certaines régions d’Afrique avec exposition précoce à l’EBV (90% des cas). Relation non retrouvée dans les cas européens (20% des cas)  Rôle de l’EBV? Pouvoir transformant? Co-facteur de la t(8;14)(q24;q32)?  Cette translocation met en contact l’oncogène Myc (situé en 8q24) et le gène des chaînes lourdes des immunoglobulines (en 14q32): activation inappropriée de Myc et stimulation du cycle cellulaire

CONCLUSION  Effets leucémogènes de toxiques souvent incriminés  Difficultés d’apporter la preuve (exposition à de nombreux toxiques dans notre mode de vie, autres facteurs leucémogènes)  Nécessité de vastes enquêtes épidémiologiques  Etudes nécessitant du recul (2, 5, 10…ans?)  Faut-il systématiquement appliquer le principe de précaution pour tout doute?