Physiopathologie Monsieur G…, âgé de 17 ans, hospitalisé pour OMI et prise de poids. Antécédents : -vaccination RAS -Terrain allergique Histoire de la maladie : le patient a noté des OMI « car difficulté de mettre ses chaussures le soir) Prise de poids : 7 kg en 2 semaines. Médecin traitant : bandelette protéinurie + + +

Physiopathologie Hospitalisation : PA : 110/80 mmHg Poids : 76 kg OMI + + + prenant le godet Cr : 80 µmol/l, urée : 5 mmol/l Protides : 39 g/l, albumine : 13 g/l Protéinurie : 8 g/j, albumine : 82 %, créatinurie : 11 mmol/j H : 3 /mm3, L : 2 /mm3

Physiopathologie -Qualifier le syndrome rénal Syndrome néphrotique pur -Hypothèse diagnostic Néphrose lipoïdique -Bilan immunologique -Complément serique -Antinucléaire -Echo rénale ou scanner sans injection -Indication PBR

Néphrose lipoïdique ou lésions glomérulaires minimes (LGM) (24) Définition : syndrome néphrotique (SN) sans lésions glomérulaire (au microscope optique) Epidémiologie : 80 à 85 % des SN chez les enfants, pic entre 4 et 8 ans 20 % des SN chez les adultes. Présentations cliniques : - syndrome néphrotique pur (20-30% + hématurie microscopique) souvent à début brutal. Diagnostic : - Enfant : PBR si résistance à la corticothérapie - Adulte : PBR d ’emblée. Au microscope électronique : fusion des pieds de podocytes.

LGM - Diagnostics différentiels :(LGM secondaires)(25) • Hémopathies (Hodgkin, lymphomes, leucémies) • Médicaments (AINS, Ampicilline, Rifampicine, Interféron) • Certains cancers solides • Allergies (allergènes alimentaires, piqûres de guêpe, pollens….) Physiopathologie : - sécrétion d ’une lymphokine polycationique par les lymphocytes T qui modifie les charges négatives - modification des charges négatives des capillaires glomérulaires - fusion des pieds de podocytes et augmentation de la perméabilité à l ’albumine.

LGM - Traitement et évolution (26) - Rémissions spontanées : 20 à 30 % - IR terminale : < 5% Adulte : 1 mg/kg/jour de corticothérapie pour 8 à 10 semaines puis décroissance. Enfant : 60 mg/m2/jour - rémission pour 80 % - rechute à 50-60 %

LGM - Traitement et évolution (suite) (27) Si cortico-résistance ou cortico-dépendance, d ’autres moyens thérapeutiques : • Choix : - ciclosporine (Néoral) : 5 mg/kg/jour - chlorembucil (chloraminophène) : 0.2 mg/kg/jour - cyclophosphamide (Endoxan) : 2 à 3 mg/kg/jour 10 à 12 semaines (doses accumulées à ne pas dépasser : 200 mg/kg) - Azathriopine (Imurel) : 2 à 3 mg/kg/jour

Physiopathologie Monsieur R…, âgé de 35 ans, adressé par son médecin traitant pour protéinurie + HTA Antécédents : -vaccination normale -service militaire : RAS -médecine du travail il y a 8 mois : PA : 160/100, bandelette protéinurie + + + , hématurie + Dans le service : PA : 170/105, OMI + + prenant le godet, poids : 85 kg Cr : 160 µmol/l, urée : 12 mmol/l, protéinurie : 4.5 g/j, créatinurie : 12 mmol/l H : 50 /mm3, L : 2 /mm3 Protides : 52 g/l, albumine : 25 g/l

Physiopathologie 1/ Qualifier l ’atteinte rénale Syndrome néphrotique impur 2/ Hypothèse diagnostic -GEM -HSF -IgA -GNMP -Néphropathie chronique -Néphropathie secondaire sous symptomatologie extra rénale 3/ Signes extra rénaux (-)

Physiopathologie 4/ Bilan à faire : Echo ou scanner rénal sans injection : taille rénale normale 5/ Bilan immunologique -Complément serique C3-C4-CH50 : normal -Dosages des immunoglobulines normal -Antinucléaires anti DNA (-) 6/ Hypothèse diagnostic -HSF -GEM -IgA 7/ Indication de PBR 8/ Eliminer les contre-indications

Hyalinose segmentaire et focale (HSF) (28) Définition : lésion segmentaire des glomérules touchant un ou plusieurs lobules, associant fibrose, collapsus des parois capillaires et obstruction de la lumière capillaire (substance hyaline). Les principales cellules sont les podocytes. Epidémiologie : - 20-25 % de syndrome néphrotique chez l ’adulte, - 15-20 % de syndrome néphrotique chez l ’enfant - 2 à 4 fois plus fréquente chez les sujets de race noire - 50 % en 10 ans en insuffisance rénale terminale (IRT), certains (HSF primitives) rechutent après la transplantation - formes fulminantes (malignes) : collapsing glomérulopathie IRT en 2 ans Présentation clinique : syndrome néphrotique impur. (hematurie +/- protéinurie non selective : HTA)

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HSF - Physiopathologie (30) • Cellules atteintes : podocytes • Certains cas en rapport avec une toxine (cytokines ?) • Théorie hémodynamique : - réduction néphronique : anomalies des glomérules restants (augmentation de la taille et détachement des podocytes). Traitement des formes primitives Adulte : corticostéroïdes à 1 mg/kg/jours - réponse à 50 %, si rechute ou cortico-résistance : choix : - ciclosporine : 5 mg/kg/jour - cyclophosphamide - échange plasmatique - Myclofénolate mefétil (Cellcept) : 1-2 g/jour

LES HSF SECONDAIRES(29) Circonstances associées à des lésions de hyalinose segmentaire et focale (liste non exhaustive) • Réduction importante de la masse fonctionnelle rénale • Obésité, avec ou sans syndrome d ’apnées du sommeil • Oligo-meganéphronie • Hypoplasie segmentaire du rein • Agénésie rénale congénitale unilatérale • Néphropathie du reflux vésico-urétéral • Drépanocytose • Glomérulopathie diabétique • Glomérulopathie extramembraneuse • Sclérose tubéreuse de Bourneville • Virus HIV (même avant le stade SIDA) • Toxicomanie par l ’héroïne • Lithium

Physiopathologie Monsieur C…, âgé de 27 ans, hospitalisé en mai 1999 dans le service pour insuffisance rénale de découverte récente + altération de l ’état général et dyspnée modérée. Antécédents : - Rhinites et otites fréquentes depuis plusieurs années - Pas de consommation excessive d ’alcool ni de tabac - Contrôle en médecine du travail janv 98 : RAS Histoire de la maladie : Apparition depuis 2 mois d ’épisodes de toux traités comme des bronchites par Abthérapie, plus tard quelques crachats hematopoïétiques. Progressivement s ’installe une altération de l ’état général avec une perte de poids de 5kg et des arthralgies fugaces.

Physiopathologie -PA : 150/90, pas d ’OMI, Poids : 65 kg  Consultation de médecin traitant : -PA : 150/90, pas d ’OMI, Poids : 65 kg -Créatinine : 320 µmol/l, Urée : 19 mmol/l  Adressé en hospitalisation -NFS : plaquettes (GB 1.1000 (56 %-10-0-20-12)) Hb : 7.8 g/dl, protides : 62 g/l, protéinurie : 2.5 g/j, albumine : 72 %, Albuminémie à 32 g/l Créatinurie : 10 mmol/l H : 550 /mm3, L : 2 /mm3

Physiopathologie 1/ Qualification de l ’atteinte rénale -Glomérulonéphrite rapidement progressive 2/ Bilan :  Echo rénale : rein de taille normale  Atteintes extra rénales, Rx thorax + scanner thoracique (Hémorragie intra alvéolaire + nodules parenchymateux), Fibro bronchique + lavage (LBA siderophag)e -Bilan ORL et Bilan infectieux négatifs 3/ Bilan biologique -Bilan inflammatoire CRP : 130 -Complément serique normal -Anti DNA anti nucléaires (-) -ANCA + 1/160 fluorescence cytoplasmique PR3 165 -Anti MBG (-) 4/ PBR urgente

Glomérulonéphrites extracapillaires (36) Définition : des glomérulonéphrites hétérogènes caractérisées par l ’existence des proliférations extracapillaires (cellules épithéliales + macrophages et dépôts de fibrines) traduit une nécrose glomérulaire dans au moins 50 % des glomérules avec destruction de glomérule ou une partie de glomérule sous jacente. Présentation clinique : - syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive : hématurie micro ou macroscopique, protéinurie, HTA peu marquée, insuffisance rénale d ’aggravation rapide Physiopathologie : - l ’événement crucial est le développement d ’une brèche dans la MBG - le contenu intravasculaire atteint la capsule de Bowman ce qui provoque la prolifération des cellules épithéliales et la formation de croissant

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Glomérulonéphrites extracapillaires (suite) (37) Diagnostic différentiel : • glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) pauci immune - vascularite * wegener * polyangéite microscopique * churg strauss (exceptionnel) • GNRP à dépôts linéaires - syndrome de goodpasture • GNRP à dépôts granulaires (CIC) - purpura rhumatoïde (dépôts à IgA) - « cryoglobuline type II » (dépôt à IgM, IgG) - lupus érythémateux (dépôts G, A, M, C1q, C3) - infectieux - maladie serique

Physiopathologie Bilan à pratiquer devant une glomérulonéphrite rapidement progressive. Si orientation clinique : - bilan à adapter Exemple : - anémie régénérative - Signes d ’hémorragie intra-alvéolaire - Peu d ’altération de l ’état général - Good Pasture -atteinte ORL avec otite fréquente et rhinite crouteuse : Wegner -Hypereosinophilie importante Asthme tardive : -churg strauss

Glomérulonéphrites extracapillaires (suite) (39) Bilan à demander : - ANCA - anticorps anti-MBG - dosage du complément sérique - anticorps antinucléaires - cryoglobuline - dosage des immunoglobulines

(49) IgA élevée Anti-MBG ANCA + Complément bas vascularite Syndrome de glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) IgA élevée Anti-MBG ANCA + Complément bas vascularite GNRP idiopathique Foyer infectieux profond Purpura rhumatoïde Goodpasture lupus « cryoglobulinémie »

Glomérulonéphrites extracapillaires (suite) (40) Traitement : (extra capillaire idiopathique) - corticoïdes : bolus 1 g x 3 puis 1 mg/kg/jour - cyclophosphamide : 750 mg/m2 1 fois par mois (6 mois)

Physiopathologie Madame V…., 58 ans, adressée dans le service pour la découverte d ’une protéinurie à l ’occasion des explorations pour O.M.I Antécédents : -Syndrome dépressif traité -3 enfants RAS -Amygdalectomie pendant l ’enfance -Ménopausée depuis l ’âge de 52 ans Histoire de la maladie : Avril 2002 - O.M.I -Consultation de médecin traitant HTA, Protéinurie 7 g/l, créatinurie 1.80 µmol/l, protides 48 g/l, albumines 23 g/l

Physiopathologie Adressée dans le service en septembre 2002 PA : 180/100, créatinine : 330 µmol/l, urée : 23 mmol/l, Protides : 39 g/l, Albumines : 16 g/l. Urines : H : 260 /mm3, L : 3/mm3 CRP : 5 NFS : plaquettes : anémie : 10.5 g/l

Physiopathologie 1/ Qualification de l ’atteinte rénale -Syndrome néphrotique impur 2/ Existence de signes extrarénaux négative 3/ Hypothèse diagnostic à ce stade -GEM -HSF -GNMP -IgA -Néphropathie chronique -Néphropathie secondaire sans symptomatologie extra-rénale apparente

Physiopathologie 4/ Bilan : - Echo ou scanner sans injection Taille des rein normale -Complément serique C3 : 0.52, C4 : 0.08 -Anticorps antinucléaires (-) DNA (-) -Dosages des immunoglobulines IgG-A-M (-) : normaux 5/ Hypothèse diagnostic -GNMP -Néphropathie secondaire sans symptomatologie extra rénale apparente 6/ Indication d ’une PBR -Eliminer les C.I 7/ Bilan d ’une GNMP secondaire -Infectieuse -Cryoglobuline -Hemopathie

Glomérulonéphrites membrano-prolifératives (GNMP) (44) Définition : la GNMP est un ensemble hétérogène caractérisé par un épaississement de la MBG lié à des dépôts immuns et l ’interposition de cytoplasme de cellules mésangiales entre la MBG et les cellules endothéliales (double contour) + une hypercellularité résultant de la prolifération des cellules mésangiales et l ’influx des monocytes circulants. Epidémiologie : prévalence diminuée dans les 20 dernières années mais peut être remontée récente : 5-10 % de SN des enfants et un plus chez les adultes. Présentation clinique : - 50 % syndrome néphrotique impur - 1/3 syndrome néphritique - protéinurie, hématurie, HTA, insuffisance rénale.

GNMP (suite)(45) Formes histologiques : - Type I : * (Dépôts sous endothéliaux) hypocomplémentaire : activation par voie classique (diminution C3 et C4) * en IF, dépôts granuleux paritéaux de C3 et d ’immunoglobuline - Type II (dépôts denses au sein de la membrane basale) * associée à une lipodystrophie partielle * hypocomplémentaire : activation voie alterne (diminution du C3, C4 Nl) + facteurs néphritiques (C3 nef) * dépôts denses au sein de la MBG * IF : C3 granuleux et peu d ’immunoglobulines Physiopathologie : dépôts des complexes immuns

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Physiopathologie (a) (b) A young woman with facioscapular partial lipodystrophy. The « paper-thin »smile is seen. (b) Family photographs of a normal young boy (left) who developed partial lipodystrophy (right) following an attack of measles. He went on to have mesangiocapillary glomerulonephritis and renal failure.

Principales causes de GNMP de type I (secondaire) (46) - le lupus érythémateux, - les infections chroniques par le virus de l ’hépatite B ou le virus de l ’hépatite C (qui pourrait représenter 60 % des cas préalablement considéréés comme idiopathiques), - l ’endocardite bactérienne sub-aiguë, - l ’infection d ’une dérivation ventriculo-atriale (« shunt nephritis »), - une cryoglobulinémie mixte dont la plupart des cas sont liés au virus de l ’hépatite C - un abcès viscéral chronique - un déficit en alpha 1 antitrypsine, - la schistosomiase (une atteinte glomérulaire survient chez 10 à 15 % des patients avec une infection chronique hépato-splénique), - certaines hémopathies (lymphomes non hodgkiniens, leucémie lymphocytaire chronique) - certains cancers (mélanome malin, cancer du rein) - une chirurgie de shunt splénorénal pour hypertension portale

Physiopathologie Bilan à pratiquer devant une glomérulonéphrite membrano-proliférative - Bilan infectieux (foyer profond, endocardite, infection d ’un shunt..) -Cryoglobulinémie + typage -Anticorps anti-nucléaires + anti-DNA -Hemopathie

GNMP (suite) (47) Traitement et évolution : (néphropathie primitive) - 40-50 % des patients en IRT en 10 ans - Traitement très controversé -Corticoïdes -antiagrégants plaquettaires -anti-inflammatoires non stéroïdiens -Immunosuppresseur -EP

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