Etude de cas clinique: Le « DRESS syndrome » Chloé FRIEDRICH 5ème année de Pharmacie

I. Qu’est-ce que le Dress Syndrome? (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Réaction d’HS particulièrement sévère à un médicament Indépendante dose et concentration du médicament 1)génétique Sujets porteurs de l’allèle HLA.B*1502 Sujets porteurs de l’allèle HLA B*5801 2) Pathogénèse Très complexe, toujours à l’étude 2 faits établis: Réaction allergique + réactivation virale

Questions posées: En effet: Similitude entre le tableau clinico-biologique du DRESS et les primoinfections aux virus du groupe Herpès Mise en évidence d’une virémie HHV 6 ou autre herpès virus lors du DRESS Mise en évidence, avec certains médicaments inducteurs de DRESS, d’une action directe sur la réplication de HHV 6 Questions posées: La « réaction allergique » médicamenteuse est-elle le point de départ des réactivations virales ? Est-ce le médicament qui, en agissant sur un terrain génétiquement prédisposé, favorise la réplication virale? Est-ce une intrication des 2 ?

3) Principales caractéristiques Débute 2 à 12 semaines après début du traitement Signes inauguraux: fièvre, malaise général, adénopathies cervicales Erythème maculo-papuleux (Toxidermie++) Oedème de la face Atteinte viscérale: gravité du DRESS++ hépatique, rénale, pulmonaire, cardiaque Syndrome mononucléosique avec Hyperleucocytose, Lymphocytes hyperbasophiles Hyperéosinophilie (›1,0G/l): fréquente! Evolution longue HS prolongée à d’autres médicaments Réactivation virus herpétique (HHV6, CMV) Mortalité: 10% CLINIQUE B I O

exanthème maculo-papuleux sur les jambes

Adénopathies Lymphocyte T activé hyperbasophile

4) médicaments les plus souvent incriminés Anticonvulsivants Carbamazépine (TEGRETOL®) Phénytoïne (DILANTIN®) Phénobarbital (GARDENAL®) Zonisamide (ZONEGRAN®) Lamotrigine (LAMICTAL®) Antigoutteux Allopurinol (ZYLORIC®) Antibiotiques Dapsone (DISULONE®) Sulfaméthoxazole (BACTRIM®) Minocycline Anti-inflammatoires Sulfasalazine (SALAZOPYRINE®) Antirétroviraux Médicaments de l’ostéoporose Abacavir (ZIAGEN®) Nevirapine (VIRAMUNE®) Ralénate de Strontium (PROTELOS®)

5) diagnostic différentiel MNI Infection virale ou bactérienne généralisée Syndrome de choc toxique à Staph Syndrome hyperéosinophilique Maladie sérique LED Rougeole

Atteintes viscérales: 6) traitement !!! l’interruption la plus précoce possible du médicament ou du produit incriminé !!! Atteintes cutanées: corticothérapie locale: dermocorticoïdes forts crèmes émollientes Atteintes viscérales: corticothérapie par voie générale (prednisone 0.5 à 1 mg/Kg/J) + traitements annexes à corticothérapie supplémentation potassique  traitement préventif de l’ostéoporose  traitement antidiabétique

II. Description du cas clinique 1) Antécédents de la patiente  Femme de 47 ans Suivi rhumato pour HLA B27, arthralgies et tendinopathies exploration spondylarthrite ankylosante négative  traitement: prise de Salazopyrine (2g/J) depuis 1 mois pour soulager ses douleurs articulaires

2) Evolution de la maladie 08/10: consulte son MT pour hyperthermie et tuméfactions cervicales bilatéralesMise sous Amoxicilline 09/10: évolution défavorable, consultation ORL et mise en évidence d’adénopathies Indroduction de l’Augmentin® 11/10: apparition d’un exanthème maculeux papuleux diffus et persistance de l’hyperthermie envoi aux urgences

Bilan aux urgences: Signes Cliniques: AEG, anorexie, asthénie Hyperthermie à 39,9°C Exanthème maculopapuleux diffus, peu prurigineux Adénopathie sous maxillaire gauche unique, inflammatoire, non fixée douloureuse Signes biologiques: ASAT (647UI/L); ALAT (470UI/L) Cytolyse hépatique GammaGT (782UI/L), PAL (274UI/L) Cholestase Bilirubine totale: 148 micromole/L CRP (170mg/l) Inflammation Syndrome mononucléosique Suspicion d’une MNI Envoi de la patiente en pathologies infectieuses le 12/09

3) exploration syndrome mononucléosique a) Diagnostic biologique NFS présence de lymphocytes hyperbasophiles Reste NFS normale Absence d’hyperéosinophilie b) Recherche étiologie Virale Bilan Infectieux EBV+++: MNI test et sérologie VIH: Test Elisa combiné de 4ème G CMV: PCR quantitative, sérologie Rubéole: Sérologie HHV6, HHV7: PCR quantitative VHB, VHA, VHC: sérologie Immunité ancienne Sujet séronégative Absence d’immunité Négatif Sujet Naïve

Diagnostic EBV

Diagnostic VIH

 Le syndrome mononucléosique n’est pas d’origine virale

 probable rôle de la Salazopyrine dans la survenue des symptômes! c) Rercherche étiologie médicamenteuse Arrêt de la Salazopyrine le 13/09  très légère amélioration de l’exanthème et de l’état général Reprise de la Salazopyrine le 14/09  hyperthermie a 40°C, exanthème douloureux et papuleux et œdème au visage  probable rôle de la Salazopyrine dans la survenue des symptômes!

III. Elements en faveurs d’un Dress syndrome Critères diagnostiques: Exanthème maculo-papuleux qui se développe › 3S après début du médicament × Symptômes cliniques persistant 2S après arrêt du médicament déclenchant Fièvre › 38°C × Troubles de la fonction hépatique (ALAT › 100UI/l) × Anomalies leucocytaires: leucocytose, lymphocytose atypique et/ou éosinophilie × Lymphadénopathie × Réactivation HHV6 5 critères/7 Dress syndrome possible 7 critères/7 Dress syndrome certain

5 critères/7 Dress syndrome possible 7 critères/7 Dress syndrome certain Ici, patiente présente 5 critères sur 7 Conclusion: possible Dress syndrome secondaire à la prise de salazopyrine

IV. CAT chez la patiente et évolution: Arrêt de la salazopyrine et CI à vie de la réintroduction Déclaration à la pharmacovigilance Mise sous corticoïdes: Corticoïdes cutanés Méthylprednisolone (4j bolus 500mg en IV puis 4 jours à 250mg puis relais per os 1mg/kg/j)

2) Evolution: Évolution favorable: Amélioration de l’exanthème depuis mise sous corticoïdes Amélioration du bilan hépatique: ASAT(65029UI/L), ALAT(881237 UI/L) PAL(669UI/L 307UI/L) ɣGT(1803UI/L1109UI/L) Bilirubine totale(148micromoles/L32micromoles/L) Régression de l’inflammation: CRP≤5mg/L Patiente apyrétique

3) Traitement de sortie (le 29/09/12) Solupred 65mg le matin pendant 1 mois Nérisone pommade: une application pendant 10 jour Diffu-K: 3 comprimés par jour pendant 28 jours Uvedose 100 000UI: 1 ampoule le matin CI des médicaments sulfamidés:

Sulfamides Antibiotiques Sulfadiazine (+Pyriméthamine) MALOCIDE® Sulfaméthoxazole (+triméthoprime) BACTRIM® Sulfasalazine SALAZOPYRINE® Sulfadoxine FANSIDAR® Sulfafurazole (+erythromycine) PEDIAZOLE® Toxoplasmose cz ID Pneumocystose, prostatites Rectocolite hémorragiques, maladie de Crohn Accès palustres non compliqués à P.Falciparum OMA de l’enfant Sulfamides urinaires Sulfaméthizol RUFOL® Cystites aiguës non compliquées Sulfamides hypoglycémiants Glipizide GLIBENESE® Glimépiride AMAREL® Glibenclamide DAONIL® Glibonuride GLUTRIL® Gliclazide DIAMICRON® Carbutamide GLUCIDORAL® Diabète de type II, non équilibré par un régime bien conduit Diurétiques sulfamidés Lasilix FUROSEMIDE® Bumétanide BURINEX® Hydrochlorothiazide ESIDREX® Indapamide FLUDEX® HTA, rétention hydrosodée