Les traitements antithrombotiques ont pour but: d’empêcher l’apparition d’un thrombus dans une veine ou une artère: traitement préventif d’empêcher l’extension et favoriser le fibrinolyse d’un thrombus préexistant dans une veine ou une artère: traitement curatif

Antiagrégants plaquettaires: retardent la formation ou la croissance des lésions artérielles en interférant avec le dépôt des plaquettes au niveau de la lésion Anticoagulants oraux et Héparines: empêchent la formation ou l’extension des thromboses en retardant la synthèse des facteurs de coagulation (AVK) ou en accélérant leur inactivation (héparines) Fibrinolytiques: détruisent le thrombus en activant le plasminogène lié à la fibrine en plasmine.

Coagulation, génération de IIa Expression de La GPIIb IIIa Facteur Willebrand ANTI IIb IIIa Facteur VIII Sous endothélium GD G alpha Exposition des Phospholipides Anioniques Coagulation, génération de IIa SECRETION PLAQUETTAIRE Sythèse du thromboxane ADP, Adrénaline, … ADP, Adrénaline, … GPIb ASPIRINE THIENOPYRIDINES ANTITHROMBINE AntiVitamine K TXA2

Les antiagrégants plaquettaires L’évolution des plaques d’athérosclérose est associé à la perte des propriétés anti thrombogènes des parois artérielles. Les plaquettes au contact de ces parois altérées vont adhérées et agrégées et entraîner la formation d’un thrombus dit « blanc »: Obstruction de l’artère Décrochement et migration embolique.

Les antiagrégants plaquettaires vont être principalement utilisés dans: Prévention II des accidents thromboemboliques artériels Traitement en phase aigue des thromboses artérielles Accident vasculaire cérébraux Infarctus du Myocarde et Procédure Coronarienne Interventionelle

Inhibiteur de la sécrétion des prostaglandines Aspirine (Kardégic) {AINS (cébutid)} Augmentation de l’AMPc intraplaquettaire Dipyridamole (asasantine) {Prostacycline (epoprosténol=PGI2) Flolan} Vasodilatateur: HTAP {Iloprost (Ilomédine)} Vasodilatateur: Ichémie sévère des Membres Inférieurs

Modification des récepteurs à l’ADP: Thiénopyridines Clopidogrel (Plavix) Ticopidine (Ticlid) Antagonistes des GPIIb IIIa Abciximab (Réopro) anticorps anti GP IIbIIIa Eptifibatide (Integrilin) Tirofiban (Agrasta) peptidomimétique

Inhibiteur de la sécrétion des prostaglandines Aspirine (Kardégic, catalgine,aspegic Enf, NN) AINS (cébutid)

Antiagrégant Agregation inflammation Vasodilat. CELLULE ENDOTHELIALE PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE Inductible (cyto, mito.) Constitutive Cox=cyclooxygénase COX1/cox2 COX2 COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase Prostacycline synthétase PG isomerase THROMBOXANE PROSTACYCLINE PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant Agregation inflammation Vasodilat. CELLULE ENDOTHELIALE Autres CELLULES PLAQUETTE

Antiagrégant inflammation Vasodilat. CELLULE ENDOTHELIALE PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE ASPIRINE faible dose Inductible (cyto, mito.) Constitutive COX1/cox2 COX2 COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase Prostacycline synthétase PG isomerase THROMBOXANE PROSTACYCLINE PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant inflammation Vasodilat. ANTIAGREGANT CELLULE ENDOTHELIALE Autres CELLULES PLAQUETTE

Antiagrégant Vasodilat. CELLULE ENDOTHELIALE Autres CELLULES PLAQUETTE PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE ASPIRINE Forte dose Inductible (cyto, mito.) Constitutive COX2 COX1/cox2 COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase Prostacycline synthétase PG isomerase THROMBOXANE PROSTACYCLINE PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant Vasodilat. Anti Inflammatoire ANTIAGREGANT CELLULE ENDOTHELIALE Autres CELLULES PLAQUETTE

Antiagrégant Agregation Vasodilat. CELLULE ENDOTHELIALE PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE ANTI COX2 Inductible (cyto, mito.) Constitutive COX2 COX1/cox2 COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase Prostacycline synthétase PG isomerase THROMBOXANE PROSTACYCLINE PGE2-PGF2-PGD2 Agregation Antiagrégant Vasodilat. Anti Inflammatoire CELLULE ENDOTHELIALE Autres CELLULES PLAQUETTE

Aspirine généralités En thérapeutique utilisation de posologie allant de74 à 350 mg Inhibition irréversible Effet variable sur les tests explorant l’hémostase I

Aspirine Pharmacocinétique: Absorption au niveau du duodénum Hydrolysée en acide salicilique par des estérases Métabolisme hépatique ½ vie environ 25 min Passe la BFP

Aspirine Indications Phase aigue de l’IDM en association avec un autre antiagrégant plaquettaire , de l’héparine et/ou un thrombolytique Prévention I de l’IDM chez le sujet à risque Prévention II de l’IDM Prévention de la thrombose en CCV ( pontages coronariens, angioplastie…), dans l’angor, la FA, AOMI, thrombocytoses Prévention de l’éclampsie

Aspirine Effets indésirables Hémorragies Ulcérations gastriques et duodénales Hypersensibilité Formes galéniques, CI, interactions médicamenteuses

AINS (cebutid) Effet réversible : inhibiteurs compétitifs de la COX1 Pas utilisé comme antiagrégant plaquettaire

Dipyridamole (persantine, cléridium asasantine) Augmente la concentration d’AMPc plaq par inhibition de la phosphodiestérase Absorbtion par VO ½ vie 3heures Indication: en association avec l’aspirine 25 mg prévention II des AVC ischémiques

Médicaments neutralisant les recepteurs à l’ADP intraplaquettaire Ticopidine (Ticlid) Clopidogrel (Plavix)

CLOPIDOGREL Métabolite actif - ADP ADP EXT INT P2Y1 P2Y12 Changement de forme Agrégation réversible Blocage irréversible de l’expression de la forme active de la GPIIbIIIa

Clopidigrel (plavix) Métabolite actif de synthèse CytP450 dépendant. Se fixe de façon irréversible sur les récepteurs P2Y12 à l’ADP Cinétique d’action est dose dépendante indications: prévention des accidents ischémiques liés à l’athérosclérose chez les patients avec IDM, AVC, AOMI Syndrome coronaire aigu en association avec l’aspirine (dose de chage 4 à 8 comprimés) Remplace la Ticlopidine (Ticlid) dont il n’a pas l’effet secondaire principal qu’est la neutropénie

Antagonistes des GP IIbIIIa Abciximab (Réopro) anticorps anti GP IIbIIIa Eptifibatide (Integrilin) Tirofiban (Agrasta) peptidomimétique

Traitement par les AVK Les AVK bloquent le cycle de la vitamine K en inhibant les enzymes microsomales responsables de la régénération de la forme active de la Vit K.

Facteurs de Coag non carboxylés Cycle de la vitamine K Facteurs de Coag carboxylés Facteurs de Coag non carboxylés Carboxylase Vit KH2 Vit K époxide Vit K quinolone réductase Vit K époxide Reductase ( VKORC1) Vit K AVK ELIMINATION CYT P 450 2C9

AVK: variations de la charge cellulaire AVK pharmacologie Les besoins quotidiens en Vit K sont largement couverts par l ’alimentation Absorption per os, biodisponibilité 80% Fixation à l ’albumine dans le plasma Catabolisme hépatique Cyt P450 dépendant AVK: variations de la charge cellulaire modification de l ’absorption déplacement de l ’albumine inducteurs enzymatiques

Vit K et alimentation + 100µg de vitK/j => - 0.2 point d’INR Sconce and al; TH 2005; 93: 872-5 26 patients INR stables / 26 patients avec INR instables Mesures de la vitK absorbés dans l’alimentation et les boissons Stables: 76 +- 40µg Instables 29 +- 17µg Conclusion: en cas de difficulté à équilibrer le traitement plutôt stabiliser que supprimer les apports en vit K

AVK disponibles en France 1/2 vie Cste affinité à l’albumine % de fixation aux protéines SINTRON acenocoumarol 8,7 heures 196 000 97 WARFARINE coumadine 40 heures 231 000 PREVISCAN fluindione 31 heures 3 000 000 95

Surveillance biologique Quel AVK Choisir? Fonction de la 1/2 vie plasmatique L’ équilibre du traitement au long cours est plus facile à obtenir avec un produit à 1/2 vie longue. Surveillance biologique un seul test l ’Index Normalised Ratio INR = (TQ Malade / TQ Témoin)ISI ISI= International Sensibility Index

Relation TP/INR

2 à 3 3 à 4,5 ZT de l’INR Durée à vie 1 à 3 mois 3 à 6 mois à adapter Prévention des complications TE vein. ou art. Dans: ZT de l’INR Durée Fibrillations auriculaires 2 à 3 à vie Valvulopathies mitrales 3 à 4,5 Prothèses valvulaires mécaniques mitrales ou aortiques Proth. Valv. Méc.tricuspide ou prothèses biologiques Prévention des complications TE des infarctus du myocarde 1 à 3 mois Prévention de la récidive d’IM en cas d’intolérance à l’aspirine Traitement des TVP et EP 3 à 6 mois Prévention des TVP et EP en chirurgie de la hanche à adapter Prévent. des thromb. sur cathéter. Non modif

Mise en place du traitement Pas de dose de charge Jamais seul en première intention AVK en Relai de l’héparine HNF: diminution de la dose en fonction du TCA HBPM: Continuation du traitement jusqu ’à INR > 2 sur 2 prélèvements réalisés à 24 H d’intervalle. INR à partir du 2 ou 3 eme jour puis tous les jours pendant 1 semaine puis tous les 2 jours pendant 1 semaine puis hebdomadaire pendant 2 à 3 semaines

Information du patient Observance du traitement prise toujours à la même heure respect de la posologie sans rattrapage en cas d ’oubli. Réserve suffisante pour quelques jours Contrôle d ’INR toutes les 3 à 4 semaines dans le même labo à la même heure signaler au médecin tout écart à la ZT. Carnet de suivi du traitement Régime alimentaire normal et équilibré Pas d’a utomédication.

Contre indication formelle de l ’aspirine. Attention aux autres interférences Tout saignement inhabituel, douleur aigue brutale, pathologie doit être signalé au médecin. AVK chez la femme en période d ’activité génitale doit être associé à un traitement contraceptif. Prudence particulière chez le sujet âgé Pas d ’injection intra musculaire.

Risque hémorragique. Contre-indications Hématuries hématomes musculaires hémorragies digestives extériorisées Contre-indications lésion hémorragique évolutive anomalies de l ’hémostase HTA sévère non stabilisée non-coopération du patient grossesse

AVK: Risque Hémorragique Caractéristiques du patients Age > 65 ans Adhésion du patient Antécédent d’AVC Antécédent d’hémorragie gastro intestinal Comorbidités: IM récent, IR, diabète Associations médicamenteuses + 95% des AVK sont liés aux protéines plasmatiques Aspirine > 3g/j, Miconazole, phénylbutazone. Durée du traitement

Traitement par les héparines Héparine standard. 10 à 100 sucres 3000 à 30000 Daltons si moins de 18 sucres (5400 D) les propriétés pharmacologiques changent. HBPM: Dépolymérisation ménagée de l ’héparine traditionnelle. Arixtra: pentasaccharide (synthèse chimique)

Les produits disponibles: Les différentes héparines traditionnelles sont équivalentes entre elles. Les HBPM sont différentes les unes des autres et on ne peut extrapoler un protocole thérapeutique d ’une HBPM à une autre. Pharmacologie HNF 1/2 vie 60 à 90 min IV continue avec dose de charge SC héparine calcique à diffusion lente élimination par le système saturable du compartiment réticulo-endothélial: le rein intervient peu aux doses physiologiques

Mode d ’action HBPM Arixtra activité anti sérine protéases. 1/2 vie activité anti Xa et de 3 à 4 heures 1 ou 2 injection en SC par jour Élimination rénale Arixtra 1/2vie 17 à 21H: 1 inj SC par jour Biodisponabilité (SC): 100% Elimination rénale Mode d ’action activité anti sérine protéases.

Xa ATIII IIa ATIII Arixtra Xa ATIII HBPM HS 1,728 5 10 15 20

Principe de mise en place d ’un traitement préventif Evaluation du risque risque lié à la situation clinique risque lié au patient HNF SC 2 (risque modéré) ou 3 (haut risque) fois 5000U/jour HBPM SC 1 injection/jour Haut risque: Lovenox 4000UI anti Xa (40mg); Fragmine 5000UI anti Xa; Fraxiparine 38UI anti Xa / kg pdt 3j puis 57UI anti Xa /kg Risque modéré: Lovenox 2000UI anti Xa (20mg); Fragmine 2500UI anti Xa; fraxiparine 2850 UI anti Xa. Arixtra 2.5mg

Les traitements curatifs HNF IV dose de charge 70U/kg puis 500U/Kg/24H HNF SC 3 injections/jour HBPM SC 2 injections/jour Fragmine: 2 fois 100UI anti Xa/Kg Fraxiparine 2 fois 85UI anti Xa/kg Lovenox 2 fois 100UI anti Xa/Kg HBPM SC 1 injection/jour Fraxodi 190 UI anti Xa/kg (TVP) Inhohep 175 UI anti Xa/kg (TVP et EP) Arixtra 7.5 mg (50 à 100kg), 5mg <50 kg, 10mg > 100 kg. (TVP et EP)

Suivi biologique du traitement par une HBPM Numération plaquettaire 2 fois / semaine pendant les 3 premières semaines de traitement. Pas de surveillance avec l’arixtra. Activité anti Xa en cas de problème hémorragique. Activité anti-Xa en préventif Pas de contôle sauf en cas d’insuffisance rénale < 30 ml/min lors des traitements prolongés

Suivi biologique d ’un traitement par l ’HNF Numération plaquettaire 2 fois / semaine pendant les 3 premières semaines de traitement. Dose de charge 70 UI/Kg puis 400 à 500 UI/Kg/24 h but obtenir un TCA entre 2 et 3 fois le témoin (Zone Thérapeutique à définir) ou une activité anti Xa entre 0.3 et 0.6 U antiXa HNF

Effets secondaires hémorragies Thrombopénie Induite par l ’Héparine (TIH) diminution de la synthèse d ’aldostérone hyperkaliémie modérée potentielle ostéoporose HNF + de 6 mois diminution de l ’AT III Élévation des enzymes hépatiques

Cas particuliers grossesse: l ’HNF et les HBPM ne passent pas la barrière placentaire IR: Risque d ’accumulation des HBPM si clairance à la créatinine et < 30 ml/min: contre indication. Obésité: volume de diffusion plasmatique est estimé en ne considérant que le 1/3 du poids pour la partie au dessus du poids théorique. Pédiatrie: Les besoins en HNF sont > de 20 à 30% à ceux de l ’adulte.

TIH: mécanisme Formation de complexes PF4-Hep Génération d’anticorps anti PF4-Hep Formation de complexes immuns (PF4-Hep)-(anti PF4-Hep) Fixation des complexes immuns sur les récepteurs Fc des plaquettes Activation plaquettaire et thrombopénie par consommation (agrégation). Thrombopénie par activation et agrégation plaquettaire : RISQUE THROMBOTIQUE

TIH: diagnostic Affirmer la thrombopénie Imputer le rôle de l’héparine. Thrombopénie absolue: < à 100 000 plaquettes par mm3. Thrombopénie relative: Diminution de 30 à 50% par rapport au bilan initial.

Thrombopénie: 1ere utilisation J0 J5 J21 TIH

Thrombopénie: 2eme utilisation J0 J5 J21 TIH

Thrombopénie: 2eme utilisation + de 3 mois après après la 1ere Warkentin: (Blood vol 92 n°10 supl1 15/11/1998) J0 J5 J21 TIH Ac antiPF4-HEP Négatif

Les tests biologiques Tests fonctionnels. Tests d ’agrégation plaquettaires. Tests immunologiques.

Test immunologique Recherche d ’anticorps antiPF4-Hep par une méthode ELISA Anticorps anti PF4-HEP HEP PF4 Anti Ig marqué

Dans quelles conditions le résultat des tests peut influencer la décision d’arrêter le traitement par l’héparine. Si le test est positif: Confirmation de l’arrêt de l ’héparine Si le test est négatif: La sensibilité étant inférieure à 90%, le résultat est à interpréter en fonction des autres critères d’imputabilité de l’héparine dans la thrombopénie.

TIH: Conduite à tenir Devant une suspicion de TIH: Ne pas transfuser de plaquettes . Prendre contact avec le laboratoire d’hématologie. Discuter l ’arrêt de l’héparine et la mise en place d’un traitement de susbstitution. Déclarer le cas au centre régional de pharmacovigilance.

Traitement de substitution en cas de TIH Orgaran Mélange de GAG de bas poids moléculaire d’origine animale. Refludan hirudine recombinante