Maladies auto-immunes Polyarthrite Rhumatoide Lupus Erythémateux Disséminé

Généralités et définitions Une maladie auto-immune est caractérisée par une réponse immunitaire dirigée contre un ou plusieurs constituants de l’organisme (le soi. Inflammation chronique L’auto-immunité fait intervenir: L’immunité adaptative: LyT CD4++ Un ou plusieurs auto-antigènes. Les différents acteurs de la RI. Elle résulte d’une rupture de la tolérance (centrale et/ou périphérique) envers le soi. Dans la majeure partie des cas, les causes sont multi-factorielles: Susceptibilité génétique. Facteurs environnementaux. Facteur déclenchant infectieux, iatrogène, environnemental…

La tolérance immunitaire Propriété du SI de ne pas attaquer les composants du soi. L’auto-réactivité est une propriété intrinsèque au SI adaptatif, lié aux mécanismes de recombinaison génétique aléatoire des gènes des Ig et du TCR. Tolérance centrale: mécanismes de tolérance associés au développement des lymphocytes dans les organes primaires. Tolérance périphérique: mécanismes de tolérance intervenant au niveau des lymphocytes matures. Tous les individus sains possèdent des LyB et T exprimant des récepteurs antigéniques reconnaissant le soi avec une faible affinité.

Principaux mécanismes de la tolérance Type de Tolérance Mécanisme Centrale (thymus, MO) Délétion clonale périphérique Anergie périphérique Inactivation par absence de co-stimulation Lymphocytes régulateurs Cytokines inhibitrices Induction de DC tolérogènes Lyse des effecteurs… Ignorance Ségrégation des Ags par barrière anatomique Sites immuno-privilégiés Lyse des Ly activés (Fas/FasL)

Rupture de tolérance La rupture de tolérance immunitaire provoque l’apparition de maladies auto-immunes. Défaut de tolérance centrale: exemple. Déficit en AIRE (Auto-immune régulator): facteur de transcription nécessaire à la sélection négative dans le thymus. Défaut de tolérance centrale: syndrome APECED = polyendocrinopathie auto-immune de type 1 Candidose cutanéomuqueuse chronique, hypoparathyroïdie et insuffisance surrénalienne. Cas d’une maladie auto-immune (rare) monogénique. Défaut de tolérance périphérique: exemple. Mutation du gène Foxp3, facteur de transcription nécessaire à la génération de LyT régulateurs fonctionnels. Syndrome IPEX: dérégulation immunitaire, polyendocrinopathie, entéropathie, liée à l’X.

Prévalence = 5-7% en France. F>H 2 grandes catégories: fonction de la distribution des auto-Ags. Les MAI spécifiques d’organes: Thyroïdites auto-immunes. Hépatites auto-immunes. Diabète auto-immun. Sclérose en plaques … Les MAI non spécifiques d’organes (maladies systémiques, connectivites): Lupus érythémateux Disséminé. Polyarthrite Rhumatoïde. Syndrôme de Gougerot-Sjögren. Sclérodermies. Polymyosites…

Physiopathologie des MAI Elles impliquent les LyB et LyT. Les effecteurs pathogéniques « initiaux » sont les anticorps et/ou les lymphocytes T. Modèles animaux: transfert de la maladie par le sérum ou les lymphocytes. Mais il y a toujours intervention des deux composants B et T. Pathologie Lymphocytes T Lymphocytes B Anticorps Lupus Pathogéniques Aide aux LyB Présentation Ag Production Acs Diabète Myasthénie Les auto-anticorps ne sont pas toujours pathogéniques mais sont utiles pour le diagnostic.

Physio-pathologie T B « help » Production auto-Acs Infiltration Destruction Inflammation Diabète « help » Présentation Ag Production auto-Acs Anti-récepteurs Myasthénie Maladie de Basedow Anti-Ag membranaires Lyse par Complément-Phagocytes Anémies auto-immunes Thrombocytopénies auto-immunes Accumulation de C.I. Dépôts tissulaires Inflammation (PN++) Lupus

Les hypersensibilités Réactions immunitaires excessives envers des antigènes normalement tolérés: Antigènes environnementaux. Auto-antigènes. Classification de Gell et Coombs: Nature des mécanismes effecteurs. HS à médiation humorale: Type 1: anaphylaxie – IgE (activation des mastocytes, PE…) Type 2: cytotoxique – IgG/IgM (anticorps anti-récepteurs) Type 3: complexes immuns (phagocytes et complément). HS à médiation cellulaire: Type 4: retardée – LyT et macrophages.

HS type II: anémie hémolytique Figure 13-28 HS type II: anémie hémolytique

HS type II: Thyroïdite auto-immune

HS type II: Myasthénie

HS type III: LED

HS type IV: Diabète auto-immun

Classification des MAI par mécanismes immunopathologiques Syndrome Auto-antigène Conséquences Hypersensibilité de type II Anémie hémolytique auto-immune Antigènes Rh Hémolyse (complément/phagocytes) Anémie Syndrome de Goodpasture Collagène de type IV (membrane basale) Glomérulonéphrite Pemphigus Vulgaris Desmogléine Eruption bulleuse Hypersensibilité de type III Lupus érythémateux disséminé ADN, histones, ribosomes… Glomérulonéphrite, vascularite, éruption cutanée, arthrite Polyarthrite rhumatoïde Fc des IgG (Facteur rhumatoïde) Arthrite Hypersensibilité de type IV Diabète de type I Ag pancréatique (cellules b) Destruction des cellules b Ag synovial Inflammation et destruction du cartilage Sclérose en plaques MBP, MOG Démyélinisation

Chronicité de la réponse auto-immune Absence d’élimination de l’auto-Ag. Les destructions tissulaires amplifient la réponse inflammatoire: Recrutement de phagocytes,activation du complément… Les destructions tissulaires diversifient la réponse auto-immunitaire: Libération de néo-auto-ags. Activation de nouveaux lymphocytes auto-réactifs. Les auto-acs IgG pathogéniques peuvent être transmis au fœtus: Myasthénie. Lupus Maladie de basedow ..

Génétique des MAI Modèles animaux surtout Concordance très variable entre jumeaux monozygotes (15 à 75%). Maladies multigéniques et interactions hôte-environnement. Susceptibilité génétique: nombreux loci prédisposants identifiés. HLA I et II. Cytokines et récepteurs. Régulation de la réponse immunitaire. PTPN22: phosphatase lymphocytaire CTLA-4 Apoptose. Les mêmes gènes peuvent prédisposer à différentes MAI. Modèles animaux surtout

Associations HLA-MAI Rôle des LyT. Défaut de tolérance centrale ? Augmentation de l’affinité ?

Etiologie des MAI Les MAI sont probablement déclenchées par un évènement exogène chez un individu prédisposé. Causes iatrogènes. Causes environnementales: mal connues (métaux lourds…). Les infections peuvent déclencher un processus auto-immun de différentes façon:

Mimétisme moléculaire: exemples Maladie Pathogène Auto-Ag Rhumatisme articulaire aigu Streptocoque hémolytique Myosine, tropomyosine Glomérulonéphrite aigüe post-streptococcique Streptocoque Ag glomérulaire Syndrome de Guillain-Barré Campylobacter Jejuni Gangliosides

Diagnostic biologique des MAI Diagnostic clinico-biologique. Syndrôme inflammatoire. Bilan immunologique: recherche d’auto-anticorps. MAI spécifiques d’organes: Ag spécifiques. Connectivites: plus difficile. Anti-nucléaires (FAN): dépistage. Anti Ag nucléaires solubles spécifiques (ENA). Difficulté diagnostique: FAN chez le sujet sain, néoplasies, infections virales…. ENA: Sensibles peu spécifiques. Spécifiques peu sensibles.

Le Lupus Erythémateux Disséminé (systémique) MAI non-spécifique d’organe (systémique) = connectivite. Maladie auto-immune inflammatoire chronique. Fréquemment associé à d’autres MAI: syndrome de Gougerot-sjögren. 9F:1H. Prévalence 40/100 000. 20-40 ans. Population noire et asiatique plus touchée. Réponse auto-immune contre de nombreux antigènes nucléaires (ADN et composants associés ++).

Principales manifestations: Générales: altération fébrile. Cutanées: masque de loup. Rénales: atteintes glomérulaires. Rhumatismales: arthrite. Hématologiques: cytopénies. Pulmonaires: pleurésie. Cardiaques: péricardite, endocardite, myocardite. Neurologiques/psychiatriques. Vasculaires: syndrôme des anti-phospholipides. Gravité: atteinte rénale, infections, atteinte cardiovasculaire, atteinte du SNC. Grossesse: Poussées évolutives. Lupus congénital: anticorps anti-SSA

Evolution par poussées: Formes bénignes: cutanées et articulaires. Formes sévères. Lupus induits: Manifestations moins sévères. Généralement réversible après arrêt du traitement. Principales drogues impliquées: b-bloquants, anti-arythmiques, D-penicillamine, anti-épileptiques, a-methyl-Dopa, isoniazide…

Physiopathologie, Génétique et Facteurs étiologiques HS type III: dépôts de complexes immuns dans les tissus et inflammation. Signature IFN: hyperactivation du SI. Activation du système immunitaire inné (DC plasmacytoïdes) par les complexes Acs-ADN via TLR9? Infections virales: EBV, CMV, VZV. Exposition UV. Association HLA. Déficits en C1q, C2, C4, MBL: défaut de clairance. Polymorphismes des Fcgamma récepteurs. Polymorphismes de PTPN22: hyperactivation lymphocytaire.

Exploration biologique Syndrome inflammatoire sans augmentation de la CRP (PR). Hypergamma polyclonale. VS augmentée. Cytopénies. Cryoglobuline. Bilan immunologique: Auto-Acs antinucléaires (FAN). Anti-ADN natif: très spécifiques. Anti-Sm: assez rares mais très spécifiques. Anti-PCNA: idem. Anti-SSA/SSB: fréquents mais peu spécifiques. Facteur rhumatoïde: idem. Anticorps anti-cardiolipides: facteur pronostique des complications vasculaires. Anti-histones, anti-ribosomes…. C3 et/ou C4 et CH50 abaissées: consommation du complément lors des poussées. Difficulté diagnostic: auto-anticorps peu spécifiques, spécifiques mais rares, lupus séronégatif….

Diagnostic du LED (ACR): 4 critères + Rash malaire Lupus discoïde Photosensibilité Ulcérations orales ou nasopharyngées Arthrite destructive touchant au moins 2 articulations périphériques Épanchement (pleurésie, péricardite) Atteinte rénale : protéinurie ou cylindrurie Atteinte neurologique : comitialité, psychose Anomalie hématologique : anémie hémolytique ou leucopénie ou lymphopénie ou thrombocytopénie Désordre immunologique : anti-ADN natif, anti-Sm, anti-cardiolipides, fausse sérologie syphilitique. Anticorps antinucléaires

Principes de traitement Mesures hygiéno-diététiques et non spécifiques: Arrêt du tabac, arrêt exposition UV, contraception…. Formes bénignes: AINS Chroloquine. Formes sévères. Corticoïdes. Immunosuppresseurs: Azathioprine. Mycophénolate mofétil. Methotrexate Ciclosporine A. Traitements innovants: anticorps monoclonaux.

La polyarthrite rhumatoïde MAI systémique. Prévalence: 0,3-0,8%. Le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. 3F:1H. >50 ans. Polyarthrite bilatérale symétrique. Triade: gonflement articulaire, douleurs inflammatoires, raideur matinale. Formes bénignes à sévères. Poussées évolutives. Evolution vers la gravité avec destruction des articulations. Importance du diagnostic précoce.

Manifestations articulaires: Mains Poignets Pieds Épaules… Rachis. Manifestations extra-articulaires: Altérations de l’état général. Atteintes cutanées: nodules rhumatoïdes (sous-cutanées), lésions de vascularites. Atteintes oculaires: syndrome sec. Atteintes cardiaques. Atteintes pulmonaires. Atteintes rénales. Amylose AA. Atteintes neurologiques. Syndrome de Felty: PR+ leuconeutropénie et splénomégalie isolée. inaugurales

Physiopathologie, génétique et facteurs déclenchants. HS type IV: Infiltration de lymphocytes T CD4+ initiateurs. Rôle des LyTh17: IL-17. Macrophages et polynucléaires: TNF, IL-1, IL-6. Synoviocytes et ostéoclastes. HS type III: Activation polyclonale des LyB. Production de facteur rhumatoïde (FR): IgM anti-IgG (fraction Fc). Dépôts de complexes immuns. Auto-Ags: filaggrine, Ig, Ag synovial, ? HLA-DRB1. PTPN22. Autres: voies TNF/NFkB, IFN…. Agents infectieux.

Exploration biologique Syndrome inflammatoire avec VS et CRP augmentées. Hypergamma, hypercomplémentémie.. Anémie discrète. Bilan immunologique: FAN. FR (agglutination au latex, Waaler-rose): fréquent mais très peu spécifique. Anticorps anti-peptides citrullinés. Anti-CCP (peptide cyclique citrulliné de la filaggrine).

Critères ACR 1987 Raideur matinale. Arthrite d’au moins 3 groupes articulaires. Arthrite des articulations des mains. Arthrite symétrique. Nodules rhumatoides. Facteur rhumatoide. Modifications radiologiques. Nécessité de 4/7 dont plus de 6 mois pour les 4 premiers. Non adaptés au diagnostic de la PR débutante: nouveaux critères.

Principes de traitement AINS Corticoïdes. Methotrexate. Salazopyrine. Sels d’or Anti-malariques. Traitements ciblés: Anti-TNFa (infliximab:Rémicade®). IL-1RA (Anakinra Kineret®). Anti-CD20 (Rituximab:mAbthera®). CTLA4Ig (abatacept: Orencia®). Anti-IL-6R (toxcilizumab: Roactemra®)