Développement non clinique

Objectifs du développement non clinique Lorsqu’une molécule tête de série (composé candidat) est identifiée, le développement non clinique commence. Les études non cliniques visent à répondre aux questions suivantes : Le composé est-il actif ? (évaluation de l’efficacité) Comment peut-il être administré et comment réagit le corps ? (profil ADME) Est-il sans danger ? (évaluation de la toxicité/sécurité, pharmacologie) Le processus de fabrication est-il viable et contrôlable ? (activités chimie-fabrication-contrôle) Les études et les activités de développement non clinique se poursuivent tout au long du cycle de vie du produit.

Définition et contexte du développement non clinique Le développement non clinique d’un médicament est complexe et réglementé. La phase de développement non clinique vise principalement à : identifier le composé candidat qui a la plus forte probabilité de réussite évaluer sa sécurité et poser des bases scientifiques solides avant le passage à la phase de développement clinique, c’est-à-dire la phase I (première utilisation chez l’homme)

Activités pendant le développement non clinique Pendant la phase de développement non clinique : les droits de propriété intellectuelle du composé candidat sont enregistrés (brevet) et la disponibilité du produit médicamenteux pour les essais cliniques est préparée la quantité adéquate de médicament est synthétisée et produite pour les essais précliniques et cliniques

Pourquoi des études non cliniques sont-elles nécessaires ? Les informations fournies par les études non cliniques sont nécessaires dans des situations spécifiques pour la prise de décisions concernant : les essais cliniques ; les demandes d’autorisation de mise sur le marché et les études après commercialisation ou de surveillance. Les informations non cliniques sont également utilisées pour déterminer les doses de composé qui sont utilisées dans les premières études chez l’homme (en fonction des données pharmacologiques et toxicologiques) dans les études cliniques concernant spécifiquement la fonction cardiaque, et dans la surveillance de sécurité de différents systèmes anatomiques (foie, système nerveux central, reins, etc.).

Importance relative et fiabilité des données non cliniques dans le développement des médicaments dans le temps. Les données des études non cliniques sont plus utilisées que les données cliniques dans toute la première partie du processus de développement.

Types d’études non cliniques (1) In vitro (locution latine signifiant « dans le verre ») étude effectuée en environnement contrôlé, à l’extérieur d’un organisme vivant ; par exemple, utilisation de cultures d’hépatocytes (cellules du foie) pour des études de métabolisme. In vivo (locution latine signifiant « dans le vivant  »)expérimentation sur un organisme vivant entier, plutôt que sur des tissus ou des cellules ; par exemple, des animaux ou des plantes. In silico expression signifiant « effectué sur un ordinateur ou par simulation logicielle » ; par exemple, prévision du profil toxicologique d’un produit à partir de sa structure chimique identifiée dans des bases de données.

Types d’études non cliniques (2) Études in vivo (par ex. modèles animaux) Études pharmacodynamiques (effets du médicament sur l’organisme) Études pharmacocinétiques (effets de l’organisme sur le médicament) Études de toxicité (toxicologie) Effets sur la grossesse et la fertilité Études de carcinogénicité Études in vitro (par ex. lignées cellulaires tumorales)

Types d’études non cliniques (3) Études in silico (par ex. modèles informatiques) Études pharmacogénomiques Effets sur les biomarqueurs Développement du composé

Types d’études non cliniques (4) Études pharmacodynamiques L’objectif est d’étudier l’action du médicament sur l’organisme (mode d’action). Ces études consistent à rassembler des informations sur les propriétés pharmacologiques du médicament (étude des effets spécifiques sur les organes, le cœur par exemple). Études pharmacocinétiques L’objectif est d’étudier les effets de l’organisme sur le médicament ADME : A (absorption), D (distribution), M (métabolisme), E (excrétion) Toxicocinétique du médicament ; le produit est-il toxique ?

Types d’études non cliniques (4) Les études toxicologiques visent à définir la toxicité du composé dans différents scénarios : Toxicité d’une dose unique Toxicité de doses répétées Génotoxicité (le produit va-t-il modifier le profil génétique, interférer avec l’ADN ou les chromosomes ?) Carcinogénicité (le produit provoque-t-il des cancers ?) Toxicité sur le développement et sur la reproduction

Développement du composé pour son usage pendant le développement (1) Avant que des études non cliniques puissent commencer, une quantité suffisante de principe actif doit être produite. Les études non cliniques nécessitent habituellement des quantités de l’ordre du milligramme ou du gramme ; les phases ultérieures du processus de développement requièrent un accroissement de la production car des kilogrammes de principe actif devront être fournis. Pour que les études soient conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), des lots de principe actif doivent être qualifiés et produits conformément aux bonnes pratiques de fabrication (BPF). Chimie, fabrication et contrôle (CMC) sont des aspects essentiels du développement non clinique. Chimie, fabrication et contrôle (CMC), des aspects essentiels du développement non clinique. La chimie, la fabrication et le contrôle (CMC) sont des aspects essentiels de ce processus. Toutes les études de développement non clinique nécessitent la fabrication d’un principe actif adéquat : Des quantités de l’ordre du milligramme ou du gramme sont habituellement nécessaires pour les études de développement non clinique ; un accroissement de la production est ensuite nécessaire pour fournir le produit en quantités de l’ordre du kilogramme. Pour les études conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), des lots de principe actif qualifiés ou conformes aux bonnes pratiques de fabrication (BPF) doivent être fournis.

Étapes CMC essentielles du développement non clinique Formulation pour les études de développement non clinique. Détermination du système de dosage et de la méthode d’application du principe actif en fonction des propriétés du produit et du type de modèle animal. Caractérisation physico-chimique détaillée Tests de stabilité et analyse des impuretés Développement et validation de méthodes pour quantifier le principe actif dans les liquides corporels (sang, plasma, urine) lors des études de pharmacocinétique et de toxicocinétique Développement d’un prototype de formulation clinique

Résultats non cliniques pouvant stopper le développement La découverte des organes ciblés par la toxicité Par exemple, si un composé est hépatotoxique (toxique pour le foie) chez un animal Identification de propriétés pharmacocinétiques médiocres Par exemple, si un produit est mal absorbé, s’il s’accumule ou s’il génère des métabolites toxiques. Des études ADME sont effectuées pour optimiser la sélection de produits candidats qui pourront aller jusqu’au bout des études.

Recours aux animaux en recherche et développement médical (1) Sur des bases éthiques, la Déclaration d’Helsinki définit la recevabilité de l’utilisation de modèles animaux pour évaluer le risque chez l’homme, lorsque ces modèles peuvent reproduire des maladies humaines. Questions auxquelles il faut répondre : Quelle est la pertinence des modèles (animaux) non cliniques vis-à-vis de la réalité humaine ? Les signes non cliniques et les pathologies ont-ils été suffisamment étudiés dans le cadre de l’usage humain proposé pour le nouveau médicament ?

Recours aux animaux en recherche et développement médical (2) Comment faire coïncider les attentes vis-à-vis des données animales et les données fournies par des études cliniques chez des volontaires sains et des patients ? Est-il possible d’utiliser d’autres types de tests ? Ressources complémentaires sur l’importance des tests sur les animaux : http://www.animalresearchcures.org/ http://www.animalethics.org.au/legislation/international Expérience des patients : http://www.smh.com.au/world/i-would- have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after- backlash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html

Sélection d’un modèle animal approprié (1) Le processus de sélection d’une espèce animale repose sur les similarités entre cette espèce et l’homme, selon différents aspects : Propriétés pharmacodynamiques (pharmacologie et sécurité) Propriétés pharmacocinétiques Physiologie et physiopathologie de l’espèce comparée : Des animaux sains peuvent être utilisés Ainsi que des modèles de maladies animales spécifiques

Sélection d’un modèle animal approprié (2) Certains exemples de modèles animaux : Rat (ostéoporose, maladies inflammatoires, diabète, obésité, troubles cardiovasculaires, maladies neurodégénératives, cancers) Singe (ostéoporose, maladies inflammatoires) Cochon (troubles cardiovasculaires comme l’hypertension) Souris (cancers et certaines maladies génétiques)

Étendue des tests non cliniques L’étendue et la portée du programme de développement non clinique avant, pendant et après les essais cliniques sont déterminées en fonction des facteurs suivants : Type de produit médicamenteux Type et gravité de la maladie Population visée par le traitement Phase des essais cliniques (phase I, II, III et phase IV après commercialisation) et Posologie anticipée du traitement chez l’homme

Études de toxicité requises avant les tests cliniques (1) Le tableau présenté à la diapositive suivante indique les informations non cliniques standard requises avant le début des tests cliniques (essais de phase I). La durée des études de toxicité à doses répétées dépend de la durée de l’essai clinique.

Études de toxicité requises avant les tests cliniques (2) Type d’étude But de l’étude Études pharmacologiques de sécurité fondamentales Évaluation des effets sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et central (SNC). Études pharmacodynamiques principales Études in vivo et/ou in vitro, évaluant le mode d’action/les effets du composé candidat sur la cible. Études pharmacocinétiques et toxicocinétiques Données obtenues pendant les études in vitro sur le métabolisme et données sur la liaison des protéines chez l’animal et chez l’homme. Exposition systémique fournie par les études toxicologiques. Études de toxicité aiguë Études de toxicité à dose unique chez deux espèces de mammifères, mais pouvant être effectuées pendant les études visant à déterminer la dose maximale tolérée chez l’espèce utilisée pour les tests de toxicité. Études de toxicité à doses répétées L’ampleur varie en fonction de la durée, de l’indication thérapeutique et de la portée du programme clinique proposé. Durée minimum de deux semaines dans deux espèces (dont l’une ne doit pas être un rongeur). Autres études importantes  Par exemple, les études de phototoxicité (réaction cutanée provoquée par l’exposition à la lumière)

Importance relative et fiabilité des données non cliniques de carcinogénicité et de toxicité du développement pour la sécurité humaine. Les données issues d’études de toxicité pour le développement et d’études de carcinogénicité continuent d’être considérées comme plus fiables que les données cliniques tout au long du développement et après l’autorisation de mise sur le marché.

Types d’études de toxicité (1) Études de tolérance locale Études de génotoxicité : Évaluation des mutations génétiques Évaluation de lésions chromosomiques chez les mammifères Si des résultats positifs sont obtenus aux tests de génotoxicité, des analyses complémentaires doivent être envisagées.

Type d’études de toxicité (1) Études de carcinogénicité Lorsque des médicaments sont indiqués dans le traitement de maladies graves de l’adulte ou de l’enfant, des tests de carcinogénicité peuvent être effectués après l’autorisation, en partant du principe que l’accès rapide aux médicaments est plus important pour les patients que le risque éventuel, mais il est préférable que ces tests aient lieu le plus tôt possible. Études de toxicité sur la reproduction

Comment choisir la posologie des premières études chez l’homme (1) Certains facteurs à prendre en compte dans le choix de la posologie des premières études chez l’homme : Toutes les données non cliniques pertinentes Études pharmacologiques de la relation dose-réponse Profil pharmacologique/toxicologique Études pharmacocinétiques Aspects particuliers du composé candidat Méthodologie de l’étude clinique

Comment choisir la posologie des premières études chez l’homme (2) Le plus important est le seuil « aucun effet indésirable observé ». Ce seuil correspond au niveau d’exposition auquel il n’y a pas d’augmentation significative de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables. Dans le cas de bon nombre de médicaments issus des biotechnologies (médicaments biologiques), et lorsque des facteurs de risque ont été identifiés, la posologie de la première utilisation chez l’homme est définie en fonction du seuil d’effet biologique minimal anticipé.