LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS   Pendant les trentes dernières années , différents modèles animaux d’infection à MAC ont été utilisés. La souris s’est avérée être le modèle animal le plus adapté et donc le plus fréquemment utilisé pour les études des infections par MAC. Les souris sont en effet un modèle représentatif, disponible, maniable surtout génétiquement, bénéficiant d’une littérature riche et peu chères comparé à bien d’autres modèles animaux… A travers nos recherches bibliographiques nous avons retrouvé de nombreux modèles souris chacun génétiquement adapté au but de l’étude. Voici les différentes « espèces » retrouvées pour la recherche sur M. Avium : - souris beige C57BL/6 bg+/bg+ - souris C57BL/6 (dont la souris beige est le descendant) - souris SCID = Severe Combined Immunodeficiency Disease - souris MAIDS = Murine Retrovirus Infected Mice Model - souris NUDE - souris BALB/c - souris thymectomisées - souris interféron gamma knock out - souris CD4 T cell déficient - souris cytokine knock out - souris immunodéficiente par cyclosporine

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS S222 • CID 2001:33 (Suppl 3) • Young and Bermudez (11)

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS A Le modèle souris beige C57BL/6 bg+/bg+   La souris beige est considérée comme le modèle standard d’étude des infections à MAC chez les animaux. C’est le plus utilisé en pratique : pour les tests thérapeutiques, pour les études sur les interactions entre hôte et parasite…(11) Décrite initialement par Gangadharam dans les années 80. Elle est la descendante de la souris C57BL/6 (modèle de référence pour les infections à Mycobacterium Tuberculosis). Elle est hautement susceptible aux infections par MAC : de petites ou grandes quantités de pathogènes (=MAC) administrés par gavage provoquent une infection maladie chez 100% des souris beiges (haute rentabilité). Elles sont faciles à manipuler. C’est le modèle souris qui est présenté dans la plupart des études comme le plus proche du modèle SIDA : plusieurs déficiences immunologiques retrouvées chez ces souris sont similaires à celles des patients atteints de SIDA ce qui donne beaucoup de possibilités d’études. Leur déficit immunitaire tient principalement d’un déficit en cellules NK (Natural Killer), et une réduction partielle en lymphocytes T a été rapportée.

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS B Le modèle souris SCID CB17 scid/scid   Souris déficiente en lymphocytes T et B. Dans une étude menée par M. EMORI et al publiée en 1997 (6) des études comparatives entre plusieurs modèles de souris ont été menées : SCID mice (CB-17 scid/scid), CB-17 (avec fonctions lymphocytaires T et B normales), souris beige (C57BL/6 bg/bg NK déficientes), athymic BALB/c nude, euthymic BALB/, CBA/JN (génotype MAC résistant).

M. Emori et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 10 (1998) 59–65

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS La question se pose alors d’une susceptibilité plus importante des souris SCID pour les infections par MAC que des souris beiges comme il semble admis dans la littérature. La question se pose d’autant plus que les souris SCID sont des souris déficientes en lymphocytes T et B et ont donc un profil de déficit immunitaire plus proche du SIDA que celui de la souris beige… Chez les souris SCID on observe en effet une croissance disséminée et progressive des MAC due au déficit en lymphocytes T (parallèle au profil infectieux retrouvé chez les patients SIDA). On peut se poser la question devant ces résultats de pourquoi chez ces souris sans lymphocyte la réponse immunitaire n’était pas effondrée (quantité de bactéries non significativement supérieure dans tous les organes à celle chez les autres souris sans déficit) alors que l’on sait que la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T est cruciale pour développer la fonction antimicrobienne de macrophages dans la résistance à long terme contre les MAC, probablement que d’autres cellules que les lymphocytes T ont un rôle de résistance aux MAC. Ceci offre des perspectives pour de nouvelles études utilisant ces modèles souris…

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS Le modèle souris MAIDS (Murine Retrovirus Infected Mice Model) Bien que possiblement très intéressant car très proche du modèle SIDA, ce modèle est très peu utilisé dans les différentes études rencontrées car on observe que ces souris meurent rapidement de lymphome avant même que l’on ait eu le temps d’étudier les effets de l’infection à MAC ou d’évaluer un traitement.

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS C Le modèle souris C57BL/6 black mice et C57BL/6 B cell déficient mice Ils ont été utilisé dans l’étude (9) sur la manière dont M. Avium interagit avec la muqueuse intestinale de l’hôte contaminé et spécifiquement si les cellules M sont les cibles de la muqueuse intestinale pour la pénétration des bactéries. En effet l’intérêt de ces modèles dans ce cas est que les souris C57BL/6 black mice sont des souris immunocompétentes alors que les souris C57BL/6 B cell déficient sont leurs cousines immunodéficientes en cellule B à qui il manque donc les plaques de Peyer et les cellules M.

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS D Le modèle souris C57BLbg+/bg- et C57BL/6 CD 18 -/- knockout mice Ces modèles ont été utilisés pour étudier les aspects pathogéniques des infections du SNC par les MAC (10) (principale cause de maladie opportuniste cérébrale chez les patients infectés par le SIDA). La comparaison entre ces deux modèles nous permet de conclure que le transport des bactéries à travers la barrière hémato méningée (invasion du SNC) ne se fait pas par les macrophages ou monocytes car chez le modèle de souris CD18-/- KO la capacité des monocytes et neutrophiles à traverser les vaisseaux sanguins est significativement diminuée et que dans l’étude on retrouve le même nombre de bactéries dans le cerveau pour les deux

Hsiu-Shan WU et Al, Infection and Immunity, May 2000

LES DIFFERENTS MODELES DE SOURIS Le modèle animal d’infection à Mycobacterium Avium est donc principalement représenté par les souris qui offrent de grandes possibilités de modifications génétiques pour adapter chaque modèle à chaque étude (aussi bien pour les recherches sur les infections digestives que cérébrales, que pulmonaires que disséminées). La souris beige était le modèle souris le plus retrouvé dans toutes les études sur les infections à Mycobacterium Avium.

Application à l’étude des antibiotiques Infections Créer une infection adaptée à l’objectif