PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA PHARMACOLOGIE E. JACCOULET Pharmacien

Plan: Liaisons chimiques Eau et solutions aqueuses Acidité et basicité des solutions ioniques Hydrophilie et lipophilie Caractères physico-chimiques des médicaments

Introduction Intérêts: Objectifs: Le corps humain Comprendre les interactions entre les xénobiotiques et le corps humain Comprendre les effets secondaires et les contre indications des médicaments Anticiper sur les risques médicamenteux

Introduction Qu’est ce que le médicament? Comment agit il? Molécule chimique active = principe actif Excipients = diluant Comment agit il? Interactions avec le milieu biologique Quelle est la composition du milieu biologique? Molécules biochimiques: Ions Protéines Sucres Lipides Environnement biologique Fluides (suc, sang, urine,…) pH Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux…) Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. ….)

Liaisons Chimiques (1) Interaction entre 2 atomes Forces d’attraction (noyau d’un atome et électrons de l’autre) Si les 2 atomes sont loin  Va tendre à rapprocher les 2 atomes Forces de répulsion (noyau des 2 atomes) Si les 2 atomes sont trop proches Va tendre à éloigner les 2 atomes Il existe une distance où les 2 effets se compensent et s’annulent  position d’équilibre

Liaisons Chimiques (2) Il existe une énergie de liaison: Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes  nécessité de fournir de l’énergie (travail nécessaire pour former ou rompre une liaison) Énergie de liaison s’exprime en kJ.mol-1 Rupture de liaisons peuvent être provoquées par la chaleur (thermolyse) ou par rayonnement (photolyse) Ex: H-H: 436 kJ.mol-1, O-O: 143 kJ.mol-1

Liaisons Chimiques (3) Les phénomènes d’attraction et de répulsions qui existent entre les deux atomes créent une position favorable où l’énergie potentielle est minimale. Si deux atomes parviennent à cette distance  formation d’une molécule Variation de l’énergie potentielle du système formée par 2 atomes d’hydrogènes en fonction de la distance de leur noyau. (d’après P. Arnaud. Cours de chimie physique. Ed Dunod)

Liaisons Chimiques (4) Liaisons covalentes: Modèle de Lewis Liaison par électrons partagés entre deux atomes. * étant un électron célibataire. 200 à 400 kJ.mol-1 Liaisons faibles: Liaisons de faible énergie régies par des forces entre les molécules Forces de Van der Waals (attraction électrostatique) < 10 kJ.mol-1 Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30 kJ.mol-1 A* B A * B A-B * *

Liaisons Chimiques (5) Acide acetylsalicylique: ADN: Constituée de simple et doubles liaisons covalentes ADN: Liaisons covalentes + liaisons hydrogènes.                                          

Eau et solutions aqueuses (1) Composé inorganique le plus abondant du système vivant (60 à 80% du volume des cellules vivantes) Solvant: capable de dissocier les ions, capable de transporter diverses molécules (nutriments, gaz respiratoires, déchets métaboliques) Hydrolyse : décomposition des aliments en nutriments.

Eau et solutions aqueuses (2) La molécule d’eau : H2O Les charges + portées par les atomes H peuvent entraîner la formation de liaisons faible dites liaisons hydrogènes avec des molécules voisines.

Eau et solutions aqueuses (3) Def: phase liquide contenant une espèce majoritaire appelèe solvant (eau) et des espèces minortaires appelées solutés Les réactions chimiques sont souvent réalisées dans l’eau Les milieux biologiques naturels sont des milieux aqueux

Eau et solutions aqueuses (4) Caractéristique essentielle d’une solution: Concentration en corps dissous Elle peut s’exprimer en :  : Masse de soluté par unité de volume de solution : kg.m-3 ou g/l C : Mole de soluté par unité de masse : mol/l ou mol.l-1 m : moles de soluté par unité de masse : mol.kg-1 Concentration  quantité de matière (densité  population d’un pays) Concentration : rapport entre qtité de matière et qtité de solvant. Ex: 1 mole paracétamol dans 1 litre et dans 5 litres!!!

Eau et solutions aqueuses (5) Cm = n/v avec n = m/M v: volume (litre) M: masse molaire (g.mol-1) m: masse (g) n: nombre de moles (mol) Dans le sang: Le solvant est le sang La concentration est la concentration plasmatique Cp Dosage: Détermination de la quantité d’un constituant présente dans une quantité donnée d’une solution (ou d’un mélange) Contrôles analytiques Contrôles toxicologiques Diagnostic

Acides et Bases (1) Ce sont des électrolytes Def: (Bronsted et Lowry) Capable de s’ioniser Capable de se dissocier dans l’eau Def: (Bronsted et Lowry) Acide = espèce, ion ou molécule, susceptible de libérer (ou céder) un ion H+. Base = espèce, ion ou molécule, susceptible de recevoir un ion H+

Acides et Bases (2) Acides: Libération de protons H+ La concentration de protons détermine la force de l’acide Ex: HCL  H+ + Cl- CH3COOH CH3COO - + H +

Acides et Bases (3) Force des acides : Un acide peut céder plus ou moins facilement un proton  il est plus ou moins fort. On définit une constante d’acidité Ka qui mesure la force de l’acide en présence de la base (H2O ici) Ka = [B-]x[H3O+] / [BH] pKa = - log Ka (Ka : cste d’acidité)  si pKa est petit alors l’acide est fort.

Acides et Bases (4) Il existe des acides fort et des acides faibles Acides fort: HCl, H2SO4, HNO3 Dissociation presque totale dans l’eau avec libération de H+ pKa petit pH = -log [H3O+] = - log C (C étant la conc. Molaire) Acides faibles: Acide acétique, acide acetylsalicilique Dissociation partielle dans l’eau pKa grand (pKa= 4,75 a. acétique) pH = ½ (pKa – log C0) pH des solutions d’acides faibles

Acides et Bases (5) Bases: Libération d’ion hydroxyle (OH-) OH- est la base qui accepte les protons Les ions hydroxyles se lieront aux protons H+ libres de la solution  formation de H2O Il existe des bases fortes et des bases faibles Diminution de H+

Acides et Bases (6) Force des Bases : Une base peut accepter plus ou moins facilement un proton  il est plus ou moins fort. On utilise une constante de basicité Kb Il existe une relation: pKa +pKb = 14

Acides et Bases (7) Il existe des bases fortes et des bases faibles: Bases fortes: NaOH, soude, Dissociation presque totale dans l’eau pKb petit pH = 14 +log C0  pH des solutions de bases fortes Bases faibles: lidocaïne, Dissociation partielle dans l’eau pKb grand pH = 7 + ½ (pKa + log C0)  pH des solutions de bases faibles

Acides et Bases (8) Lorsque l’on met en solution à la fois la forme acide et la forme basique d’un couple? Ex: CH3COOH / CH3COO-Na+ pH = pKa + log [Base] / [Acide] Soit pH = pKa + log [CH3COO-]/[CH3COOH] Nous permet de connaître la forme d’un couple en fonction du pH du milieu.

Acides et Bases (9) Exemple : Dans l’estomac, quelle est la forme prédominante de l’acide acétylsalicylique? Estomac  pH =1 donc très acide!!! Acide acetylsalicylique  acide faible!! pKa pas connu mais…. Probablement élevé Donc : pH-pKa = Log [B-]/[BH] pKa –pH = Log [BH]/[B] Et donc [BH] >>>[B-]

Hydrophilie et Lipophilie (1) Composé hydrophile: Qui aime l’eau  grande affinité pour les solutions aqueuses Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant aqueux. (constituant polaires : OH, CO) Dissolution dans le milieu aqueux  solubles dans le milieu aqueux Ex: ions (et composés ionisés), acide acétique, paracétamol, etc…

Hydrophilie et Lipophilie (2) Composés Hydrophiles: Dissolution : Que se passe t-il? Un composé est solide (forme cristal ou amorphe) car  des liaisons entre les atomes, molécules ou ions du solide (forces de van der Waals)  forces de cohésions Introduction d’un composé à l’état solide dans l’eau Les molécules du solvant vont rompre les forces de cohésions et s’interposer

Hydrophilie et Lipophilie (3) Le sel de table: NaCl est un solide ionique. La cohésion du cristal est assurée par des forces électrostatiques. Les molécules d’eau doivent vaincre ces forces pour s’immiscer dans le cristal. Chaque molécule d’eau entoure un ion  solvatation des molécules du cristal et dissolution du sel.                                                       

Hydrophilie et Lipophilie (4) Composé Lipophile: Qui aime les lipides  grande affinité pour les solutions huileuses Capacité à réaliser des liaisons chimiques faibles avec le solvant huileux. (constituant apolaires : CH) Dissolution dans le milieu huileux  solubles dans le milieu huileux Ex: Hydrocarbures, acides gras, molécules non ionisées…

Hydrophilie et Lipophilie (5) Le principe de dissolution est identique: Les molécules du solvant vont rompre les liaisons intramoléculaires d’une substance (soluté) et créer des liaisons intermoléculaire avec le soluté. Les composés à longue chaîne carboné seront lipophiles (acide palmitique, acide oléique) La membrane d’une cellule: Bicouche lipidique Milieu de dissolution

Hydrophilie et Lipophilie (6) Mais…. Tout n’est pas si bien tranché Certaines molécules sont à la fois hydrophiles et lipophiles  molécules amphiphiles.  2 pôles au sein de la même molécule: Pôle polaire: capable de réaliser des liaison avec l’eau (hydrophile) Pôle apolaire: capable de réaliser des liaisons avec « l’huile » (hydrophobe) Ex: esters d’acide gras (stéroïdes), tensioactifs (polysorbates),

Hydrophilie et Lipophilie (7) Schéma simplifié                                                 

Hydrophilie et Lipophilie (8) Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles se réorganisent et forment des micelles Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées vers le milieu extérieur Dans l’eau

Hydrophilie et Lipophilie (9) Les tensioactifs permettent la dispersion de constituants non miscibles Dispersion de la phase huileuse dans l’eau

Hydrophilie et Lipophilie (10) La membrane cellulaire: Phospholipide Membrane plasmique

Caractères physico-chimiques des médicaments (1) Substance active chimique ou biologique = principe actif Excipients: diluants, tensioactifs, colorants, … Voie d’administration générale  Per os Milieu général d’action: milieu aqueux

Caractères physico-chimiques des médicaments (2) Mode d’actions du médicament Interactions chimiques avec sa cible Récepteurs Enzymes Liaisons de faibles énergies (en général) Nécessité de passage transmembranaire Nécessité de transport vers la cible. Structures protéiques

Caractères physico-chimiques des médicaments (3) Interaction par liaisons faibles d’un principe actif avec un récepteur: ici l’erlotinib (anticancéreux) avec un récepteur impliqué dans l’activation des voies de transduction Structure moléculaire du domaine kinasique en présence de l’inhibiteur Erlotinib.

Caractères physico-chimiques des médicaments (4) Contiennent beaucoup d’hdrogènes Liaisons H possible Phénomène de chélations possible avec des ions Peut ralentir l’absorption

Caractères physico-chimiques des médicaments (5) Diffusion passive: Certaines molécules peuvent passer à travers des canaux ioniques Ou à travers la membrane plasmique

Caractères physico-chimiques des médicaments (6) Les principes actifs sont : Bases faibles ou acides faibles Sont peu nocifs chimiquement pour l’organisme. Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans le milieu biologique Lieu d’absorption différent ( estomac (pH acide ou intestin pH basique) Seront transportés (acides faibles) par l’albumine dans le sang (forme de réserve)

Caractères physico-chimiques des médicaments (7) Sont hydrosolubles: Lieu de distribution immédiat: sang!!! Cas où le principe actif est incompatible  utilisations de surfactifs

Caractères physico-chimiques des médicaments (8) Le plus souvent hydrophiles mais… Certains sont constitués d’une partie liposoluble plus ou moins importante Passage facilité dans le cerveau Passage transmembranaire rapide Distribution du médicament dans les compartiments extracellulaires (tissus osseux, tissus graisseux)

Caractères physico-chimiques des médicaments (9) Sont des molécules de synthèse chimique Constitués d’atomes reliés par des liaisons covalentes (simple, double, triple) Sont capable de réagir chimiquement avec l’environnement Formation de nouvelles liaisons Dégradation par exposition aux acides, chaleur, lumière, oxydants….

Conclusion Le milieu biologique humain est un milieu aqueux Les principes actifs sont des molécules chimiques capables d’interaction avec les constituants du milieu biologique Les interactions dépendent du caractère intrinsèque du principe actif et de l’environnement entourant ce principe actif La capacité d’un principe actif à interagir avec sa cible définit sa propriété thérapeutique