Pr Guata Yoro SY Année Scolaire 2015-2016 Université Cheikh Anta DIOP de DAKAR Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie MECANISMES DE TRANSFERT DES MEDICAMENTS A TRAVERS LES MEMBRANES BIOLOGIQUES Pr Guata Yoro SY Année Scolaire 2015-2016

INTRODUCTION Le devenir d’un médicament dans l’organisme se fait en trois phases : - Une phase Pharmaceutique : elle dépend de la voie et de la forme d’administration du médicament. Il est possible de moduler la cinétique et l’intensité de l’absorption au cours de cette phase. - Une phase pharmacocinétique : c’est l’ensemble des processus qui régulent l’accès du principe actif au site d’action. C’est au cours de cette phase qu’on observe les mécanismes de distribution, de biotransformation et d’élimination du médicament. - Une phase pharmacodynamique : elle résulte de l’interaction dynamique entre le ligand et le récepteur. C’est au cours de cette phase qu’on observe la réponse pharmacologique du médicament.

I. GENERALITES SUR LA MEMBRANE CELLULAIRE : La membrane cellulaire est de nature lipoprotéique. Elle est constituée d’une double couche de molécules lipidiques avec des interactions hydrophobes entre lipides et des interactions hydrophiles entre lipides et protéines. Au sein de la membrane, il existe des pores de diamètres variables allant de : 8 Å pour les hématies, 60 Å pour les capillaires musculaires, et 80 Å pour les capillaires glomérulaires. Les pores assurent une certaine continuité entre l’extérieur et l’intérieur de la membrane. Les processus d’absorption membranaire mettent en jeu essentiellement la diffusion passive, le transport actif, le transport passif et la filtration.

II. DIFFUSION PASSIVE dQ/dt = Dk1/e × S × (C1-C2) 1. LOI DE FICK : Elle définit le passage transmembranaire des médicaments en faveur d’une différence de concentrations. La migration des molécules dissoutes se fait du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré. Il n’ y a pas de consommation d’énergie. La vitesse de diffusion est définie par la loi de Fick, comme étant la quantité de substances absorbée par unité de temps. dQ/dt = Dk1/e × S × (C1-C2) D est le coefficient de diffusion de la molécule, k1 est le coefficient de partage de la molécule dans l’huile et dans l’eau, S est la surface de la membrane, e est l’épaisseur de la membrane, C1-C2 est la différence de concentration entre l’extérieur et l’intérieur de la membrane.

Dans la pratique, il y a des difficultés à mesurer tout le temps k1 et e. On utilise une constante de perméabilité : Kp = Dk1/e dQ/dt = Kp × S × (C1-C2) La Constante de Perméabilité dépend des propriétés physico-chimiques des substances diffusibles et des caractères de la barrière biologique.

2. CARACTERES PHYSICO-CHIMIQUES ET DIFFUSION PASSIVE : 2.1 Caractères de Solubilité : La diffusion d’une molécule dépend de sa dissolution au sein de la membrane lipoïdique. En application à la loi de Fick, le coefficient de partage de la molécule entre la membrane plasmique et l’eau extracellulaire s’identifie au rapport de sa solubilité dans l’huile et dans l’eau. En pratique, Kp augmente considérablement quand le coefficient de partage est élevé. Par définition, le coefficient de partage d’une molécule est le rapport de sa solubilité dans l’huile et dans l’eau.

En Conséquences : Les substances exclusivement liposolubles ou exclusivement hydrosolubles, ne traversent pas la membrane biologique par diffusion passive. Les substances à la fois lipo- et hydrosolubles, donc possédant un coefficient de partage, traversent les membranes biologiques par diffusion passive. 2.2 Taille Moléculaire : Le coefficient de diffusion diminue considérablement lorsque la taille moléculaire augmente. L’augmentation de la taille Moléculaire retentit donc sur la Constante de Perméabilité Kp.

3. Facteurs Susceptibles de Modifier l’équilibre de diffusion : La Fonction de diffusion des Molécules dépend du pH du milieu et de sa teneur en protéines. 3.1 Importance du pH : Les médicaments sont généralement sous forme acides faibles ou bases faibles et dans un état plus ou moins ionisé. Les molécules possédant un coefficient de partage et dans un état non ionisé, diffusent à travers la membrane plasmique. Les molécules ionisées ne diffusent pas à travers les membranes biologiques. L’ionisation est fonction du pH du milieu. En Conséquences, les médicaments acides faibles sont sous forme non ionisée dans l’estomac qui est acide. Leur diffusion est importante à ce niveau. L’absorption par diffusion passive des médicaments bases faibles est plus importante dans l’intestin où le pH est élevé.

3.2 Fixation des Médicaments aux Protéines Plasmatiques : L’interaction Médicament-Protéine se fait généralement par des liaisons de faible énergie, réversibles selon l’équation : M+P Une Molécule liposoluble, de petite taille, après fixation à une protéine, devient de grosse taille et hydrosoluble. Cette forme est incompatible à une absorption par diffusion passive. MP

III. FILTRATION Elle se fait en faveur d’un gradient de concentrations. Le passage des molécules dissoutes a lieu à travers les pores de la membrane plasmique. Importance de la filtration dépend en effet du diamètre des pores, de leur nombre et du gradient de concentrations. Les pores sont abondants dans les capillaires des territoires musculaires et rénaux. Ils sont absents au niveau des capillaires du Système Nerveux Central. Seules les molécules ayant une taille inférieure à 70 000 Daltons sont filtrés à travers le pores la membrane plasmique. En Conséquence, les Molécules fixées aux Protéines Plasmatiques ne sont pas filtrées à travers les pores de la membrane.

IV. ABSORPTION PAR L’INTERMEDIAIRE D’UN TRANSPORTEUR Définition et Caractéristiques : Certaines substances comme les acides aminés, les ions, les sucres, ne traversent pas la membrane plasmique par diffusion passive. Leur passage transmembranaire se fait sous une forme combinée à une molécule de transport. Les transporteurs membranaires ont des caractéristiques : - Ils sont saturables : le nombre de molécules de transport est fixe, de même que la capacité maximale de fixation sur le transporteur. - Ils sont spécifiques : certaines molécules présentent une affinité pour les sites de fixation sur le transporteur. Les molécules n’ayant pas d’affinité pour les sites ne sont pas transportées.

Ils peuvent faire l’objet de Compétition : la compétition survient à la suite de l’administration simultanée de deux molécules présentant une affinité pour les sites de fixation sur le transporteur. Dans ces conditions, c’est la molécule qui présente la meilleure affinité qui est transportée en premier lieu. - Ils peuvent faire l’objet d’une inhibition : c’est le cas de l’inhibition des sites de fixation sur le transporteur par des toxines qui établissent avec ces sites des liaisons irréversibles. Cela entraîne comme conséquence, l’inhibition du transport de composés présentant une affinité pour les sites de fixation sur le transporteur. 2. Transport actif : Il peut se faire dans le sens contraire du gradient de concentrations. Il nécessite une consommation d’énergie. C’est le cas du transport actif du glucose intestinal vers la circulation générale.

3. Transport Passif ou Diffusion facilitée : Il se fait dans le sens du gradient de concentrations et ne nécessite pas une consommation d’énergie. C’est l’exemple du transport de l’oxygène par l’hémoglobine à la surface d’échange entre les alvéoles pulmonaires et la circulation générale.