Etude des effets de l’adjonction de clonidine 1.35 mcg/mL au mélange [lévobupivacaïne 0.568 mg/mL + sufentanil 0.45 mcg/mL] destiné à la perfusion péridurale.

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1 Etude des effets de l’adjonction de clonidine 1.35 mcg/mL au mélange [lévobupivacaïne 0.568 mg/mL + sufentanil 0.45 mcg/mL] destiné à la perfusion péridurale autocontrôlée pour l’analgésie du travail obstétrical M.BAZIN¹, M.BONNIN¹*, C.DUALE², F.BOLANDARD¹, B.STORME¹, L.VERNIS¹, B.LAVERGNE¹, D.GALLOT³, JE BAZIN¹ 1: Anesthésie Réanimation, 2: CIC, Inserm 501, 3: Gynécologie Obstétrique CHU Clermont-Ferrand, France

2 INTRODUCTION Mélange utilisé en analgésie péridurale obstétricale = AL + opiacé Anesth Analg 2009 Lévobupivacaïne (Lbupi) présentée en poches pré remplies de 1.25 et de 0.625 mg/mL Faible concentration avec analgésie incomplète Anaesthesia 2010 Clonidine utilisée comme adjuvant par voie péridurale Br J Anaesth 1996 Eur J Anaesthesiol 2010 Objectif: démontrer que l’adjonction de clonidine à la concentration de 1.35 mcg/mL au mélange [Lbupi 0.568 mg/mL + sufentanil 0.45 mcg/mL] procurait une meilleure analgésie que ce mélange seul

3 MATERIEL & METHODES (1) Essai contrôlé randomisé en double aveugle, avec 2 groupes suivis en bras parallèles Effectif calculé de 124 parturientes Anaesthesia 2010 A la demande de l’AFSSAPS: Nécessité d’assurer la sécurité du ttt à l’étude (clonidine) utilisé hors champ d’autorisation Analyses intermédiaires en aveugle pour effets indésirables graves aux stades d’inclusions effectives 40, 80 et 100

4 MATERIEL & METHODES (2) Critères d’inclusion: Age>18 ans ASA 1 ou 2 Primiparité Grossesse unique Présentation céphalique Terme≥36SA Δ≤5cm Travail spontané EVA > 3 Critères de non inclusion: Hypersensibilité aux AL Pathologie neuro, musculaire ou psychiatrique Poids≥110kgs Taille≤150cm Cardiopathie connue Ttt par IC et/ou ß bloquants

5 n=62 + Sufentanil 1 amp de 10 mL soit 50 mcg ▼ Lbupi 0.568 mg/mL + Sufentanil 0.45 mcg/mL n=62 + Sufentanil 1 amp de 10 mL soit 50 mcg + Clonidine 1 amp de 2 mL soit 150 mcg ▼ Lbupi 0.568 mg/mL + Sufentanil 0.45 mcg/mL + clonidine 1.35 mcg/mL MATERIEL & METHODES (3)

6 MATERIEL & METHODES (4) Conduite du protocole: Dose de charge: 15 à 20 mL Si EVA≤3 à 30 min, mise en route PCEA: 5mL/h, 5mL/10min Si analgésie insuffisante: +5mL de mélange Si analgésie insuffisante à 30min: 10mL lidocaïne 0.5% AD Si analgésie insuffisante à 30min: sortie d’étude Critères de sortie d’étude: Analgésie insuffisante à 30min et après la 2de dose secours Violation de protocole Brèche dure-mérienne, RA Injection sous-durale Critères d’arrêt d’étude: ACC (taux>0.0033%) Bradycardie maternelle 25%) Césarienne (taux>39%) SFA (taux>25%)

7 MATERIEL & METHODES (5) Critère principal: Nombre total d’injections péridurales additionnelles Autocontrôlées par la patiente (boli) + nécessitant une intervention médicale (doses secours) Corrélation aux 2 phases du travail obstétrical Critères d’évaluation 2daires: EVA (Δ significative à 25%) Existence d’un bloc moteur HMDN maternelle: FC, PA Recours à un agent vasopresseur Score de satisfaction maternelle à J1 Durée du travail obstétrical Voie d’accouchement Extraction instrumentale Episiotomie Paramètres fœtaux: Anomalies du RCF Paramètres néo nataux: score d’Apgar, pH artériel au sang du cordon Admission du nouveau-né en réanimation & motif

8 MATERIEL & METHODES (7) Description des données: Variables cardinales continues de répartition gaussienne: moyenne±écart-type Variables cardinales continues de répartition non gaussienne: médiane, quartiles & extrêmes, diagramme Variables ordinales: IDEM Variables nominales: effectif & pourcentage Principaux tests comparatifs: hypothèse bilatérale, significativité fixée à 5% Test t de Student Test de Mann-Whitney Tes du Chi-deux et test exact de Ficher

9 RESULTATS (1)

10 RESULTATS (2) Presumed level of puncture 0.09 L1-L20 (0%)3 (5%) L2-L317 (30%)23 (40%) L3-L438 (67%)32 (55%) L4-L52 (3%)0 (0%) Depth of epidural space (cm)5.1 ± 0.85.3 ± 1.00.32 Depth of catheter insertion (cm)9.1 ± 0.89.3 ± 1.00.23 Incidents at puncture (n)0 (0%)1 a (1.7%)0.32

11 Clonidine (n = 57) Placebo (n = 58) P value Pain at T0 + 30 minutes (VAS on 10) 2 [0-3] (0-6) 3 [2-4] (0-10) 0.0035* Initial pain relief (from T0 to T0 + 30 minutes (VAS on 10) 6 [4-8] (0-10) 5 [4-7] (0-10) 0.027* Upper extent of analgesia (thoracic metamere) 10 [9-10] (6-12) 10 [8-10] (4-12) 0.09 Pain between T0 and T0 + 3 hours (area under curve) 2.25 [0.5-5] (0-11) 5.25 [3.5-8.3] (0-17.5) < 0.0001* Observations with pain score  3/10 on VAS (n) 80 / 368 (21.7%) 172 / 381 (45.1%) < 0.0001* Observations with pain score  7/10 on VAS (n) 3 / 368 (0.8%) 21 / 381 (5.5%) 0.0002* Pain at delivery (VAS on 10) (n = 54) (n = 51) < 0.0001* 0 [0-2] (0-8) 5 [2-6.5] (0-10) Pain at suture of episiotomy / tear (VAS on 10) (n = 19) (n = 20) 0.026* 0 [0-1] (0-9) 3 [0-3] (0-8)

12 RESULTATS (4) Maternal satisfaction at Day 1 0.0006* Completely satisfactory46 (80.7%)25 (43.1%) Satisfactory9 (15.8%)27 (46.6%) Partially satisfactory2 (3.5%)5 (8.6%) Not enough satisfactory0 (0%)1 (1.7%) Totally unsatisfactory0 (0%)

13 RESULTATS (5) Clonidine (n = 57) Placebo (n = 58) P value Total amount of levobupivacaine administered (mg) 34 [28-40] (11-94) 44 [31-58] (17-101) 0.0034* Mean infusion rate of levobupivacaine, (mg.h-1) 5.7 [4.8-7.0] (2.8-12.0) 7.1 [5.5-8.6] (2.3-13.8) 0.0041* Total amount of clonidine administered (µg) 82.4 [66.2-75.9] (27-225.5) NA Mean infusion rate of clonidine (µg.h-1) 13.7 [11.5-16.8] (6.8-28.8) NA Boluses requested by the parturient (on PCEA) 6 [8-13] (1-64) 16.5 [10-30.75] (3-168) < 0.0001* Patient-administered boluses (by PCEA) 6 [4-8] (1-24) 9 [6.25-13] (3-23) < 0.0001* Total number of epidural injections (by PCEA plus rescue injections) Per-protocol analysis 6 [4-8] (1-24) 10 [6-13.5] (3-24) < 0.0001* Intention-to-treat analysis (n = 62)(n = 63) 0.0006* 6.5 [4-9] (1-24) 10 [7-14] (3-24)

14 RESULTATS (6) Clonidine (n = 57) Placebo (n = 58) P value SBP 30 minutes after induction (mmHg) 117.5 ± 11.7122.9 ± 13.10.02* DBP 30 minutes after induction (mmHg) 71.9 ± 9.275.2 ± 10.10.08 Heart rate 30 minutes after induction (bpm) 86.6 ± 14.481.0 ± 12.30.03* Use of vasopressive drugs1 (1.8%)4 (6.9%)0.18 Hypotension a,b 2 / 359 (0.56%)3 / 370 (0.81%)1.000 Maternal bradycardia a,c 0 / 361 (0%)0 / 370 (0%)1.000

15

16 RESULTATS (8)

17 RESULTATS (9) FHR 30 minutes after induction (bpm) 132.6 ± 10.7136.6 ± 9.80.04* FHR: difference between T0 and T0 + 30 minutes (bpm) +3 [-3/+10] (-30/+38) 0 [-6.5/+8.75] (-27/+35) 0.22 Foetal bradycardia a,e 5 (1.4%)3 (0.8%)0.50 Apgar score at 1 minute9 [8-9] (3-10)9 [8-9] (0-10)0.99 at 3 minutes10 [9-10] (6-10)10 [9-10] (0-10)0.89 at 5 minutes10 [10-10] (7-10)10 [10-10] (3-10)0.35 Transfer to neonatal intensive care f 1 (1.8%)2 (3.4%)1.000 Umbilical cord arterial blood pH g (n = 45)(n = 52)0.72

18 CONCLUSION L’adjonction de clonidine 1.35 mcg/mL au mélange [Lbupi 0.568 mg/mL + sufentanil 0.45 mcg/mL]: procure une meilleure analgésie que ce mélange seul permet un nombre moindre de boli auto administrés et de ré interventions médicales ne génère pas d’effets secondaires maternels majeurs n’a pas de retentissement fœtal procure un meilleur score de satisfaction maternelle à J1