I LE PHARMACIEN À L’HÔPITAL ET LES TYPES DE MEDICAMENTS II LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE III PHARMACOLOGIE DES HYPOLIPEMIANTS IV PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES.

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1 I LE PHARMACIEN À L’HÔPITAL ET LES TYPES DE MEDICAMENTS II LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE III PHARMACOLOGIE DES HYPOLIPEMIANTS IV PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES CENTRAUX C. JACOB 2/11/2011

2 I LE PHARMACIEN À L’HÔPITAL ET LES TYPES DE MEDICAMENTS

3 DCEM 1 - 2011/20123 Plan  Missions du pharmacien hospitalier  Les différents types de médicaments

4 DCEM 1 - 2011/20124 Missions du pharmacien hospitalier (1/2)  Achats et approvisionnements.  Analyse pharmaceutique des prescriptions médicamenteuses.  Dispensation (pas de prescription) des médicaments et des dispositifs médicaux stériles dont les DMI.  Suivi budgétaire, analyse de gestion.

5 DCEM 1 - 2011/20125 Missions du pharmacien hospitalier (2/2)  Stérilisation.  Préparations (chimiothérapies……)  Information, formation, enseignement.  Contrôles pharmaceutiques  Activités transversales et participation à différentes commissions: COMEDIMS, CME, CLIN, CLAN, CLUD, CPP, Surveillance des fluides médicaux……

6 DCEM 1 - 2011/20126 Les différents types de médicaments

7 DCEM 1 - 2011/20127  Médicaments avec AMM  Médicaments avec ATU  Médicaments importés  Gaz médicaux  Médicaments d’exception  Médicaments à prescription restreinte…..  Médicaments génériques…..

8 DCEM 1 - 2011/20128 Médicaments à prescription restreinte 5 types  Réservés à l’usage hospitalier  A prescription hospitalière  A prescription initiale hospitalière  Réservés à certains médecins spécialistes  Nécessitant une surveillance particulière

9 DCEM 1 - 2011/20129 Cas particulier des médicaments à délivrance mixte  Ville et hôpital (confidentialité)  Prescription hospitalière  Antirétroviraux  Anti hépatite  Renouvellement possible par médecin de ville

10 DCEM 1 - 2011/201210 MEDICAMENTS GENERIQUES Même composition qualitative et quantitative en principes actifs que la spécialité originale Même forme pharmaceutique. Bio équivalent (ASC, Cmax, Tmax)

11 DCEM 1 - 2011/201211 MEDICAMENTS GENERIQUES Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate = même forme Les différents sels, esters, éthers, isomères = même principe actif (sauf si efficacité et/ou sécurité =) Excipients à effets notoires (à signaler dans RCP)

12 DCEM 1 - 2011/201212 MEDICAMENTS GENERIQUES Bioéquivalence: 12 à 36 sujets volontaires sains et jeunes, dose unique et posologie faible (accumulation ?). EMA: L’intervalle de confiance à 90% des valeurs moy. du Cmax et de l ’ASC doit être compris entre - 20% à + 25% C’est donc l’IC des valeurs et non pas les valeurs elles même du Cmax et de l’ASC qui doit être entre - 20% et + 25% - > soit environ 5% de différence entre les concentrations plasmatiques du princeps et celles du générique.

13 DCEM 1 - 2011/201213 MEDICAMENTS GENERIQUES AFSSAPS: Pour l’AMM le plus souvent – 10% à + 11% Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite la question de différence d’efficacité entre princeps et générique peut se poser. -> Pas de restriction de substitution mais dans la pratique, rares sont les substitutions entre génériques ou entre générique et princeps pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (la CPAM accepte alors le « non substituable » dans ce cas). Commission nationale de pharmacovigilance de janvier 2008 (rapport sur les antiépileptiques) www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/51b8cbe9f849863e72aa535591913dd1.pdf

14 DCEM 1 - 2011/201214 MEDICAMENTS GENERIQUES Répertoire des génériques (AFSSAPS). -> groupes de génériques DC + nom de laboratoire ou nom de fantaisie + suffixe Gé. www.afssaps.fr/var/afssaps_site/storage/original/application/30034a44ea3fe6079bdec5e79ac84859.pdf

15 DCEM 1 - 2011/201215 MEDICAMENTS GENERIQUES Prescription en DC ( loi du 21/12/01 et décret du 30/09/02 ). Intérêt à l’étranger. Obligation de prescrire en DC si le médicament appartient au répertoire des génériques (art. L5125-23 du CSP). Toutes les DC des principes actifs doivent figurer avec le signe + si nécessaire. Droit de substitution du pharmacien (art. L5125-23 du CSP 12/06/1999 ). (sauf avis contraire du médecin) -> « non substituable » www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idArticle=LEGIARTI000019954088&cidTexte=LEGITEXT000006072665 &dateTexte=20101031&fastPos=1&fastReqId=653194827&oldAction=rechCodeArticle Coût moindre du générique

16 I I LA PRESCRIPTION MEDICAMENTEUSE

17 DCEM 1 - 2011/201217 PRESCRIPTION ET RESPONSABILITE art. 34 du Code de déontologie médicale (art. R.4127-34 du CSP) Le médecin doit formuler ses prescriptions avec toute la clarté indispensable, veiller à leur compréhension par le patient et son entourage et s’efforcer d’en obtenir la bonne exécution.

18 DCEM 1 - 2011/201218 PRESCRIPTION ET RESPONSABILITE Art. L162-4 du Code de la Santé Publique: Les médecins sont tenus de signaler sur l’ordonnance le caractère non remboursable lorsqu’ils prescrivent:  Hors indication ouvrant droit à remboursement  Hors indication d’AMM

19 DCEM 1 - 2011/201219 DIFFERENTS TYPES D’ORDONNANCES  Simples  Sécurisées (infalsifiables / auto médication)  Bi-zones et ALD (30 affections) bi zone.pdf bi zone.pdf  Médicaments d’exception exception.pdf exception.pdf

20 DCEM 1 - 2011/201220 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (1/3) (article R 5132-3 du CSP)  Prescripteur: Nom, prénom et qualité, N° Adeli / RPPS, identification du service, de l’UF, adresse, téléphone, fax, date du jour et signature.  Patient: Nom, prénom, sexe, âge (pour CI) +/- poids (pédiatrie [obligatoire], gériatrie) et surface corporelle si nécessaire.

21 DCEM 1 - 2011/201221 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (2/3)  Médicament: Dénomination, forme pharmaceutique, posologie et mode d’administration (voie d’administration, précisions). Formule détaillée si préparation magistrale. Quantité prescrite ou durée de traitement +/- nombre de renouvellements Maximum 1 an (Art. R 5132-21 du CSP) sauf: - Stupéfiants (durée variable maxi 28 jours) - Maxi 12 semaines pour les anxiolytiques - Maxi 4 semaines pour les hypnotiques (2 semaines pour le flunitrazepam)

22 DCEM 1 - 2011/201222 MENTIONS LEGALES D’UNE ORDONNANCE (3/3)  En double exemplaire. Présentation de l’ordonnance au pharmacien dans les 3 mois suivants sa rédaction  Original dans le dossier médical ou remis au patient (ville). (L’original est la propriété du patient, le duplicata est destiné à la CPAM). Faire une photocopie de l’ordonnance de sortie -> dossier patient.

23 DCEM 1 - 2011/201223 CAS PARTICULIER DES MEDICAMENTS STUPEFIANTS  Ordonnances sécurisées  N° Adeli / RPPS du prescripteur  Dosage, nombre d’unités par prise et nombre de prises en toutes lettres (Article R. 5132-29)  Durée de 7 à 28 jours maxi (avec ou sans fractionnement de 7 à 14 jours [Art. R 5132-30] sauf mention expresse du prescripteur).  Pas de chevauchement des ordonnances sauf si augmentation de posologie

24 DCEM 1 - 2011/201224 1 Docteur CRYX Yvan1 Médecine générale 2 33, rue de la santé2 06000 NICE Tel: 04 92 03 76 90 3 2 novembre 2011 3 M. PEUMAL Justin 4 5 78 ans 4 5 6 7 SIMVASTATINE 20 mg comprimé 6 7 1 comprimé le soir. Qsp 30 jours SKENAN soixante milligrammes gélule toutes les 12 heures89 Une gélule à soixante milligrammes toutes les 12 heures 8 Qsp Sept jours 9 si douleur intense. TOPLEXIL sirop 2 cuillères à café 4 fois par jour si toux sècheUn flacon 3 10 Dr. CRYX 10

25 DCEM 1 - 2011/201225 IATROGENIE MEDICAMENTEUSE Le médicament est à l’origine de nombreuses hospitalisations (évitables ou non). -> Prescrire ce que l’on connaît bien. -> tenir ses connaissances à jour (nouvelles interactions, indications, déclarations de pharmacovigilance….).

26 DCEM 1 - 2011/201226  Respect des indications (AMM et PTT) Contrat de Bon Usage (T2A)  Respect des référentiels: Protocoles de service (hôpital) Ordonnances spécifiques (hôpital) Guides de prescription Conférences de consensus, sociétés savantes, RMO…….

27 DCEM 1 - 2011/201227 Conclusion

28 DCEM 1 - 2011/201228 Le bon médicament au bon malade au bon moment.

29 III PHARMACOLOGIE DES HYPOLIPEMIANTS

30 DCEM 1 - 2011/201230 Plan  Rappels de métabolisme  Classification  Résines échangeuses d’ions  Fibrates  Inhibiteurs de l’HMG Co A réductase  Inhibiteurs sélectif de l’absorption  Acides oméga-3  Acide nicotinique

31 DCEM 1 - 2011/201231 AFSSAPS 2005 www.afssaps.fr/content/download/3967/39194/version/6/file/dysreco.pdf Le dépistage d’une dyslipidémie repose sur l’EAL (exploration d’une anomalie lipidique), qui détermine les concentrations de cholestérol total, triglycérides, HDL-cholestérol et LDL-cholestérol. Cinq niveaux « cibles » de LDL-cholestérol définissent l’intervention thérapeutique. Ces objectifs ont été déterminés en fonction de l’état vasculaire du patient et du nombre des facteurs de risque cardiovasculaire associés: de 0 à >3 LDL 2,2 g/l - 1,9 – 1,6 – 1,3 - < 1 (antécédents). La prescription d’hypolipémiants n’est pas justifiée chez de nombreux patients ayant un risque cardiovasculaire faible. Le traitement diététique est la base de la prise en charge de ces patients. Quand une thérapeutique médicamenteuse est indiquée, il s’agit le plus souvent d’une statine, sauf dans les 3 circonstances suivantes : - intolérance aux statines ; - LDL-cholestérol < 1 g/l associé à des triglycérides élevés et un HDL-cholestérol bas ; - hypertriglycéridémie sévère isolée (TG > 4 g/l). Le traitement hypolipémiant débute habituellement par les posologies les plus faibles. En l’absence d’évaluation suffisante, l’utilisation de fortes doses, voire de combinaisons thérapeutiques, est à discuter au cas par cas. Elle ne doit pas se faire au détriment d’une bonne tolérance et d’une bonne observance du traitement. La surveillance de l’efficacité et de la tolérance commence entre 1 et 3 mois après le début du traitement. La prise en charge d’une dyslipidémie doit être associée à celle des autres facteurs de risque cardiovasculaires.

32 DCEM 1 - 2011/201232 Métabolisme des lipides (1/2) Relation étroite entre le taux de cholestérol et des triglycérides et la fréquence de survenue des complications cardiovasculaires. Origine des lipides circulants: alimentaires et endogènes. 1) Résorption au niveau du grêle 2) Synthèse endogène Glucides -> triglycérides HMG CoA -> ac. mévalonique précurseur cholestérol

33 LES SOURCES DU CHOLESTEROL La synthèse endogène du cholestérol par le foie L’absorption intestinale du cholestérol biliaire et du cholestérol alimentaire 50% 2/3 biliaire 1/3 alim. FOIE INTESTIN 33DCEM 1 - 2011/2012

34 34 Métabolisme des lipides (2/2) Transport des lipides ( non solubles dans le plasma) : Solubilisation par les lipoprotéines (partie protéique + partie lipidique): Chylomicrons: triglycérides exogènes (alimentaires) VLDL: triglycérides endogènes essentiellement LDL: cholestérol HDL: cholestérol pour son estérification Catabolisme: Lipoprotéine lipase Retour du cholestérol vers le foie grâce aux HDL

35 DCEM 1 - 2011/201235 Classifications des dyslipidémies de De Gennes (et de Frederickson) Hypercholestérolémies pures CT > 6 mmol/l et TG normaux Surtout le LDL cholestérol ( IIa ) très athérogènes Hypertriglycéridémies prédominantes ( TG / Chol >2,5) Avec augmentation des chylomicrons (I chol N ou V chol +/-aug) Avec augmentation des VLDL (IV chol N ou +/- aug. ) Hyperlipidémies mixtes Modérée: IIb Le plus souvent Sévère: III Trigly. +++ Rare très athérogènes

36 DCEM 1 - 2011/201236 Résines échangeuses d’ions  Pharmacodynamie  Pharmacocinétique  Effets indésirables  Indications  Contre indications  Interactions médicamenteuses  Colestyramine

37 DCEM 1 - 2011/201237 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE: 1) pharmacodynamie Forte affinité pour les acides biliaires digestifs (réabsorbés à 95% dans le jejunum. Echange anion Cl - contre les acides biliaires -> complexe insoluble -> excrétion augmentée des acides biliaires (x10) D’où diminution de la résorption digestive du cholestérol (inhibition du cycle entéro-hépatique) avec élimination fécale sous forme d’acides biliaires.

38 DCEM 1 - 2011/201238 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE : 2) pharmacocinétique: Non résorbé A prendre au cours des repas (sels biliaires) 3) Effets indésirables: Constipation et météorisme essentiellement Douleurs épigastriques et nausées.

39 DCEM 1 - 2011/201239 HYPOLIPEMIANTS COLESTYRAMINE : 4) Indications: Hypercholestérolémie pure (IIa) 5) Contre indications IH (voies biliaires) et phénylcétonurie (contient aspartam) 6) Interactions: Réduction résorption des médicaments (AVK, digitaliques, thiazidiques,….) -> à prendre 1h avant ou 2h après.

40 DCEM 1 - 2011/201240 Les fibrates  Pharmacodynamie  Pharmacocinétique  Effets indésirables  Indications  Contre indications  Interactions médicamenteuses

41 DCEM 1 - 2011/201241 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 1) pharmacodynamie Réduisent la synthèse hépatique des VLDL et stimulent la lipoprotéine lipase -> triglycérides. Activent les PPAR-alpha (Peroxisome Proliferator Activated Receptors), récepteurs nucléaires qui régulent la transcription des gènes du métabolisme des lipoprotéines (baisse des VLDL essentiellement et un peu des LDL). Augmentation des HDL (par augmentation de synthèse des Apo A1 et A2).

42 DCEM 1 - 2011/201242 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 2) pharmacocinétique: Bien résorbés per os et fortement liés aux proteines (alb). Métabolisme hépatique Élimination essentiellement rénale. 3) Effets indésirables: Troubles digestifs (dyspepsie), élévation des transaminases Quelques myalgies (CPK augmentées) Rashs cutanés.

43 DCEM 1 - 2011/201243 HYPOLIPEMIANTS FIBRATES: 4) Indications: Hypertriglycéridémie (- 45%) et hyper cholestérolémie (- 20%) Hyperlipidémie mixte (III) 5) Contre indications: IR, IH, fibrates, statines 6) Interactions: Potentialisent médicaments liés à l’albumine dont les AVK -> INR à surveiller si AVK Attention aux médicaments hépatotoxiques

44 DCEM 1 - 2011/201244 FIBRATES  Bézafibrate  Ciprofibrate  Fénofibrate  Gemfibrozil

45 DCEM 1 - 2011/201245 Inhibiteurs de l’HMG Co A réductase (statines)  Pharmacodynamie  Pharmacocinétique  Effets indésirables  Indications  Contre indications  Interactions médicamenteuses

46 DCEM 1 - 2011/201246 CHOLESTEROL

47 DCEM 1 - 2011/201247 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 1) pharmacodynamie Inhibent l’HMG CoA réductase -> puissante réduction du cholestérol endogène. Augmentation réflexe des récepteurs LDL des hépatocytes -> extraction par le foie des LDL d’où baisse du LDL cholestérol dose dépendante (de 20 à 60% en fonction de la statine et des doses). Diminution plus faible des triglycérides (inhibition de la synthèse hépatique des LDL) et petite augmentation des HDL.

48 DCEM 1 - 2011/201248 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 2) pharmacocinétique: Bien résorbés per os et plus ou moins fortement liés aux protéines (50 - 99 %). Métabolisés par le foie Cyt P450 (métabolites actifs pour simvastatine et lovastatine). 3) Effets indésirables: Élévation des transaminases (surveillance la 1 ère année) Myalgies (CPK augmentées) et risques de rhabdomyolyse dose dépendant. Troubles digestifs, rashs cutanés, céphalées.

49 DCEM 1 - 2011/201249 HYPOLIPEMIANTS STATINES: 4) Indications: Hypercholestérolémies pures (IIa) ou mixtes (IIb ou III) Prévention primaire ou secondaire (selon statine) 5) Contre indications: fibrates, azolés, antiprotéases (sauf avec pravastatine, fluvastatine et rosuvastatine) car inh. cyt P450 Attention au jus de pamplemousse 6) Interactions: Médicaments qui inhibent leur catabolisme (diltiazem, macrolides, ciclosporine, vérapamil,…) -> risques d’effets indésirables (musculaires surtout).

50 DCEM 1 - 2011/201250 STATINES  Atorvastatine  Fluvastatine  Pravastatine  Simvastatine  Rosuvastatine

51 DCEM 1 - 2011/201251 Inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol  Pharmacodynamie  Pharmacocinétique  Effets indésirables  Indications  Interactions médicamenteuses  Ezétimibe

52 DCEM 1 - 2011/201252 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 1)Pharmacodynamie Inhibition de l’absorption du cholestérol alimentaire et biliaire au niveau de la bordure en brosse de l’intestin grêle. Pas d’action sur les autres lipides (triglycérides) Diminution de 19% du LDL cholestérol en mono thérapie et 25% supplémentaires en association avec une statine (par rapport aux 15% obtenus en augmentant la dose de statine).

53 DCEM 1 - 2011/201253 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 2) pharmacocinétique: Fortement lié aux protéines ( environ 99 %) Métabolite actif (cycle entéro hépatique) Élimination essentiellement hépatique (CI: IH évolutive) 3) Effets indésirables: Céphalées et douleurs abdominales Quelques myalgies (3%) et modification des transaminases

54 DCEM 1 - 2011/201254 HYPOLIPEMIANTS EZETIMIBE: 4) Indications: Hypercholestérolémie En association avec une statine dans hypercholestérolémie pure (2 sources de cholestérol). En monothérapie si intolérance aux statines 5) Interactions: Pas d’interaction avec le cytochrome P450 Augmentation de son ASC avec ciclosporine Non recommandé avec fibrates (risques de lithiase biliaire)

55 DCEM 1 - 2011/201255 Acides oméga-3 acide eicosapentaénoïque (EPA) et acide docosahexaénoïque (DHA)  Pharmacodynamie  Pharmacocinétique  Effets indésirables  Indications  Interactions médicamenteuses  OMACOR et anciennement MAXEPA

56 DCEM 1 - 2011/201256 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 1) pharmacodynamie Baisse de la synthèse hépatique des VLDL (triglycérides) mais tendance à élever le LDL cholestérol chez les patients hypertriglycéridémiques Baisse plus modeste du HDL cholestérol. Augmentation de la béta oxydation des acides gras -> moins de triglycérides Diminue la production de thromboxane A2 -> EI

57 DCEM 1 - 2011/201257 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 2) pharmacocinétique: Hydrolyse des esters et absorption digestive Incorporation aux lipoproteines dans le foie Incorporation dans les membranes cellulaires Oxydation -> énergie 3) Effets indésirables: Nausées, vomissements, ballonnements, éructations (poisson !) Parfois augmentation modérée des transaminases -> surveillance chez IH Augmentation du temps de saignement (thromboxane A2)

58 DCEM 1 - 2011/201258 HYPOLIPEMIANTS ACIDES OMEGA-3: 4) Indications: Hypertriglycéridémies (non remb. SS) En association avec une statine lorsque la diminution des triglycérides est insuffisante (type IIb / III) En monothérapie type IV Post IDM: Adjuvant en prévention secondaire (avec statines, béta bloquants, IEC et anti agrégants plaquettaires) (remb. SS) 5) Interactions: Anticoagulants oraux -> surveillance

59 DCEM 1 - 2011/201259 HYPOLIPEMIANTS ACIDE NICOTINIQUE ( PLUS COMMERCIALISE en 2011 ) Pharmacodynamie Diminution des VLDL (triglycérides) et du LDL cholestérol Augmente l’apolipoprotéine A1 -> augmentation du HDL cholestérol Effets indésirables: +++ -> forme LP Augmentation des transaminases et CI en cas d’insuffisance hépatique sévère. Bouffées vasomotrices très fréquentes, prurit, rash, diarrhées, nausées, vomissements, dyspepsie, céphalées,vertiges, tachycardies, palpitations. Indications: Dyslipidémies (mixtes) En association avec une statine lorsque la diminution du cholestérol est Insuffisante ou en monothérapie si intolérance aux statines. Interactions: Avec statines (risque de rhabdomyolyse) Potentialise l’effet hypotenseur des nitrés, des calciques

60 DCEM 1 - 2011/201260 HMG CO A Oméga 3

61 IV PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES CENTRAUX

62 DCEM 1 - 2011/201262 Plan  Douleur et mécanisme d’action des opioïdes  La morphine  Agonistes morphiniques  Agonistes antagonistes  Antagonistes

63 DCEM 1 - 2011/201263 MORPHINIQUES La douleur: Douleurs nociceptives: Dues à des stimuli mécaniques, thermiques, chimiques ou ischémiques -> peau, muscles, viscères, articulations Douleurs neuropathiques, neurogènes: Dues à des lésions primaires ou un dysfonctionnement au niveau du système nerveux: Fulgurances, décharges électriques, paresthésie, fourmillements, douleur lancinante, post zostériennes, membre fantôme…… Douleurs mixtes: Ex: hernie discale Douleurs psychogènes, morales

64 DCEM 1 - 2011/201264 MORPHINIQUES Evaluation de la douleur: EVA: Echelle Visuelle Analogique (la plus utilisée) Utilisée pour la titration car dose individuelle de morphine variable d’un patient à l’autre Echelles numérique, verbale simple (EVS) Echelle Doloplus :retentissements somatique, psychomoteur et psychosocial – Echelle Algoplus –> Personne agée Echelles pédiatriques (visages, coloriage, DEGR, CHEOPS…)

65 DCEM 1 - 2011/201265

66 DCEM 1 - 2011/201266 Trois conditions pour la douleur Recueil du signal douloureux en périphérie: nocicepteurs (200/cm 2 de peau) Transmission du message par des fibres spécifiques et par des médiateurs Acheminement de ce message vers les centres supérieurs

67 DCEM 1 - 2011/201267 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (1/6) De la périphérie (nocicepteurs) partent:  des fibres A alpha et A bêta de gros calibre (plutôt inhibitrices - > gate control en 1965) - -  des fibres A delta et C de petit calibre A delta rapide (40m/s) douleur localisée, aiguë (chaleur, pression) C lente (2m/s) douleur diffuse, chronique (lésion)

68 DCEM 1 - 2011/201268 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (2/6) Centres supérieurs Contrôles activateurs et inhibiteurs (absents chez nouveau né) Relais médullaire Fibres nociceptives: - A delta myéliniques rapides - C amyéliniques lentes Nocicepteurs périphériques

69 DCEM 1 - 2011/201269 Gate control ou théorie de la porte: fibres de gros calibre inhibent les fibres de petit calibre les fibres A alpha et bêta ferment la porte, les A delta et C l’ouvrent. Applications thérapeutiques: –Frottement, massage –Electrostimulation (seuil d’excitation électriques des A alpha et bêta plus bas /autres) –Manipulation vertébrale massages, frottement ……. stimulent les fibres Aα et β MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (3/6)

70 DCEM 1 - 2011/201270 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (4/6)  Médiateurs de la douleur: Bradykinine, prostaglandines (périphérie -> majoration) Excitateurs: acides aminés dont le glutamate qui stimule les récepteurs NMDA (système facilitateur -> hyperalgésie) antagonisés par la KETAMINE (faible dose # 1/10) Substance P (neuropeptide algogène -> amplification) Inhibiteur: GABA

71 DCEM 1 - 2011/201271 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (5/6) Opioïdes endogènes et récepteurs aux opioïdes (1971-1973): Endorphines (mu) : très courte durée de vie Met et leu-enképhalines (delta) Dynorphines (kappa) Récepteurs mu, delta et kappa et leurs sous récepteurs (1,2,3) -> application thérapeutique Les récepteurs sont couplés à une protéine G qui agit soit: Avec l’AMPc:-> ouverture des canaux K+ -> hyperpolarisation membranaire -> inhibition Sans l’AMPc: -> fermeture des canaux Ca++ -> diminution de la libération des neurotransmetteurs

72 DCEM 1 - 2011/201272 MORPHINIQUES Physiologie de la douleur (6/6)  Activation du nocicepteur par le biais des médiateurs algogènes: bradykinine, sérotonine, histamine…..  Sensibilisation des nocicepteurs par les prostaglandines  Libération rétrograde de neuropeptides algogènes telle la substance P ->extension aux tissus sains  Amplification en tache d’huile NOTION DE « SOUPE INFLAMMATOIRE »

73 DCEM 1 - 2011/201273 Paracétamol AINS Acide acétylsalicylique Morphiniques Endorphines antidépresseurs kétamine Massage, caresse, frottement Electrostimulation DOULEUR: VUE D’ENSEMBLE

74 DCEM 1 - 2011/201274 MORPHINIQUES Récepteurs mu (1 et 2) delta et kappa Mu: (3 étages) -> A, DR, C, M, E, S, Dpd. Delta: (spinal) -> A, DR, C. Kappa: (spinal et périphérique) -> A, C, M, S, Dpd et dysphorie Rotation des opioïdes Agoniste, antagoniste, agoniste antagoniste ou agoniste partiel

75 DCEM 1 - 2011/201275 Les paliers de l’OMS Palier I Antalgiques périphériques (acide acétylsalicylique, paracétamol, AINS) Palier II Néfopam (central non morphinique) Opiacés faibles (II A: codeine, dextropropoxyphène, II B: tramadol, buprénorphine, nalbuphine) Palier III Opiacés forts (morphine, fentanyl, hydromorphone, oxycodone, pethidine, methadone) = stupéfiants

76 DCEM 1 - 2011/201276 La morphine (1/6)  Pharmacodynamie  Action analgésique Action spinale mu, delta, kappa Action supra spinale mu et action périphérique  Action psycho-dysleptique Toxicomanogène Euphorie et dysphorie (hallucinations) Tolérance ou accoutumance Dépendance psychique (envie) mu, kappa Dépendance physique (syndrome de manque)

77 DCEM 1 - 2011/201277 La morphine (2/6)  Pharmacodynamie (suite)  Action sédative ou psychomotrice mu, kappa Sédative le plus souvent mais excitante à faible dose et chez l’enfant.  Action sur les centres respiratoires mu, delta Diminution de la sensibilité au CO 2 Action anti tussive (dérivé dextrometorphane)  Action sur le centre du vomissement mu Stimule la CTZ (area postrema) à faible dose (début de trt) Déprime le centre du vomissement à forte dose

78 DCEM 1 - 2011/201278 La morphine (3/6)  Pharmacodynamie (suite)  Action sur l’œil mu, kappa Myosis d’origine centrale (signe d’imprégnation) Chronicité (toxicomane)  Effets périphériques (digestifs, cardiaques, rénaux) Diminution du péristaltisme, augmentation des tonus sphinctériens (pylore, Oddi, anal) -> constipation (Elixir parégorique, lopéramide) Bradycardie, hypotension (para sympatho + ) Rétention d’urine Histaminolibération (détrusor – et sphincter externe +)

79 DCEM 1 - 2011/201279 La morphine (4/6)  Pharmacocinétique Résorption rapide mais variable per os (environ 35%) Pic en 1 heure Demi vie courte (quelques heures) -> toutes les 4 heures (12 heures si LP) Métabolisation -> M3G (inactif effets II) et M6G, sulfoconjugaison, déméthylation. IH Élimination urinaire à 90% IR  Effets indésirables Cf pharmacodynamie

80 DCEM 1 - 2011/201280 La morphine (5/6)  Indications et voies d’administration orale, IM, SC, IV et PCA, péridurale (PCEA) intrathécale (sous-arachnoïdien) Titration progressive (EVA) 1 - 1/2 - 1/3 - 1/10 à 1/20 - 1/50 à 1/200  Contre indications IR, IH sévère, agonistes partiels Traumatisme crânien  Interactions médicamenteuses Morphiniques, alcool, dépresseurs du SNC

81 DCEM 1 - 2011/201281 La morphine (6/6)  Morphine injectable: 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 500 mg  Morphine buvable: ampoules à 10 mg, 20 mg, sirop 1mg/ml 20mg/ml  Formes orales à LI (5-10-20-30 mg) 20 - 60’ 4-5 h  Formes orales à LP (10-30-60-100-200 mg) 2 - 3 h 12 h

82 DCEM 1 - 2011/201282 Agonistes morphiniques (1/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants)  OXYCODONE (LI et LP) mu kappa 2 fois plus puissante ( 5-10-20 mg) ½ vie 4-5h Rein (10 et 50 mg/ml)  METHADONE (5-10-20-40 mg) mu ½ vie 15h Rein et Foie 2 fois plus puissante indication spécifique  PETHIDINE IM/IV 100 mg ½ vie 3h Rein (histaminolibératrice) 6 fois moins puissante spasmolytique

83 DCEM 1 - 2011/201283 Agonistes morphiniques (2/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants)  HYDROMORPHONE (LP uniquement) mu 7,5 fois plus puissante (4 – 8 – 16 – 24 mg) ½ vie 2–4h Rein  FENTANYL mu Met. hépatique (cyt P450) Elim. urinaire (transcutané: Matrifen ® Durogesic ® ) 72 heures (1/2 vie 4h) (transdermique iontophorétique: Ionsys ® ) 24 heures (retiré du marché) (transmuqueux: Actiq ® ) # 15’ (oral gingival/transmuqueux: Effentora ® ) # 45’ (oral sublingual: Abstral ® ) # 45’ (nasal: Instanyl ® ) 12 - 15’ 100 fois plus puissant Très lipophile (accumulation +++)

84 DCEM 1 - 2011/201284 Agonistes morphiniques (3/5) (MAJEURS, FORTS, stupéfiants) 120 mg de morphine per os = 60 mg en SC = 40 mg en IV = 50 ug/h Fentanyl transcutané = 60 mg d’oxycodone per os = 16 mg d’hydromorphone per os

85 DCEM 1 - 2011/201285 Agonistes morphiniques (4/5) (MINEURS, FAIBLES, Liste I)  DEXTROPROPOXYPHENE En association essentiellement Ex: Diantalvic ® (récemment (1/3/2011) retiré du marché)  TRAMADOL Monoaminergique central 2h 4-6 h (LI) Ex: Topalgic ® + sirop 100mg/ml En association avec le paracétamol: (37,5 mg + 325 mg)

86 DCEM 1 - 2011/201286 Agonistes morphiniques (5/5) (MINEURS, FAIBLES, Liste I)  CODEINE (Sirop Codenfan ® 1mg/ml) 5 à 10 fois moins puissante association avec paracétamol et/ou cafeïne: Ex: Codoliprane ®  DIHYDROCODEINE ( Dicodin LP ® )  EXTRAIT D’OPIUM ( Lamaline ® )

87 DCEM 1 - 2011/201287 Agonistes antagonistes et agonistes partiels Courbe en cloche  BUPRENORPHINE (Temgesic ®, Subutex ® ) Sublinguale et IM, SC, IV 0,2 - 0,3 mg 0,4-2-8 mg 30 fois plus puissante mu + partiel 15 - 45’ 6 - 8 h mét. hépatique effet plafond au delà de 2 amp/prise  NALBUPHINE 20 mg mu - kappa + partiel puissance égale IM, SC, IV effet plafond 2 - 3’(IV) 15 - 30’ (SC, IM) 3 - 6 h  NALORPHINE 10 mg IM, IV Effet antagoniste de la dépression respiratoire Utilisable chez femme enceinte et nourrisson 20’ 1 - 4 h

88 DCEM 1 - 2011/201288 Antagonistes morphiniques purs NALOXONE IV, IM, SC 30’’ à 2’ 20 - 45’ en IV 1 amp de 0,4 mg dans 10 ml et 3 ml par 3 ml + Oxygène (Naloxone si FR 2 sur 3)  NALTREXONE Revia ® : alcoolo dépendance Nalorex ® : toxicomanie aux opiacés

89 MERCI DE VOTRE ATTENTION