Physiopathologie des Infections Virales F.Morinet.

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1 Physiopathologie des Infections Virales F.Morinet

2 Le rôle de l’environnement Le fond génétique Le statut immunitaire Les infections virales aigues Les infections virales persistantes La réponse immune à l’infection Echappement des virus à la réponse immune Les mécanismes de mort cellulaire Deux modèles animaux

3 Le rôle de l’environnement

4 Rongeurs – Lassa*-Fièvre Hémorragique Oiseaux Moustique Chimpanzé – VIH.1-Immunodéficience -West Nile**- 1% Encéphalite Méningite *Lassa=ville du Nigéria **West Nile=district d’Ouganda

5 Le fond génétique

6 Delta CCR5 - VIH-1 P antigéne - Parvovirus B19 Fut 2 - Norovirus SNP Interféron λ3- Hépatite C Brown N Engl J Med 1994 Samson Nature 1996 Lindesmith Nature Medicine 2003 Thomas Nature 2009

7 Hütter N Engl J Med 2009

8 Le statut immunitaire

9 Chimiothérapie anticancéreuse (neutrophiles) Herpes Simplex Virus: mucites Infections respiratoires à Virus Respiratoire Syncitial(VRS) Transplantation d ’organe (CD8) VIH-1(CD4) K viroinduits EBV*: lymphomes B HHV-8**: sarcome de Kaposi Papillomavirus: carcinomes *EBV: Epstein-Barr virus **HHV-8: herpes virus 8

10 Les infections virales aigues

11 virus de l’hépatite B Toxicomanie : voie intraveineuse Transmission sexuelle Transmission mère-enfant : 90% si mère HBe + ADN + 10% si marqueurs de réplication absents 8 génotypes A-H

12 S10 S12 S24 S36 ADN C S

13 H Aigue Porteur Chronique H Fulminante Manigold Lancet Infect Dis 2007

14 HBV CD8 P Chronique 5% H Aigue 95% H Fulminante ?

15 Les infections virales persistantes.chronique: l’Hépatite C,l’infection à VIH.latente: les infections à Herpesvirus

16 Mahajan Trends in Immunology 2008 HCV

17 94% 5% LTNP 1/10.000 HLA-B*57, -B*27, -B*14 EC Chen J Clin Invest 2011 ; Buzon J.Virol 2011 VIH

18 « Du fait de la puissance des thérapeutiques il y a de moins en moins de malades mais de plus en plus de porteurs » François Dagognet A propos du SIDA

19 Forsman Trends in Microbiology 2008

20 CV temps miRNAv Varicelle (VZV)………………………………. Zona MNI(EBV)…………………………………..... Lymphome B+++

21 Drosha Dicer Latence Inhibitions Apoptose HLA-1 Boss Trends in Microbiology 2009

22 La réponse immune à l’infection

23 membrane Toll-2 glycoprotéines Env plasmique -4 endosome -3 ARN DB (ADN ?) lysosome -7 ARN SB -8 ARN SB -9 ADN DB cytoplasme RIG-1 5’TP ARN SB (ADN?) MDA5 ARN DB DAI ADN ZBP1 ….... Takeuchi Immunological Reviews 2009 McCartne Immunological Reviews 2009

24 modèle murin : Les Toll 3,7,9, joueraient un rôle dans le contrôle des rétrovirus endogènes Mankan Immunity 2012

25 Toutes les cellules infectées produisent de l’interféron alpha

26 Wang Immunological Reviews 2011

27 On distingue deux types de cellules dendritiques qui dérivent toutes les deux des progéniteurs hématopoietiques CD34+ les cellules dendritiques myéloides:mCD présentes dans les tissus périphériques,sang, moelle les cellules dendritiques plasmacytoides:pCD présentes dans les gg, sang, moelle,thymus Les cellules dendritiques jouent un rôle fondamental à deux niveaux la synthèse d’INFα : pCD+++mCD+ la présentation de l’ag : mCD+++pCD+

28 #Chez les patients VIH+, primo-infectés: IFNα détecté dans le plasma jusqu’à J12 déclin de la charge virale pDC-TLR7 #Chez les patients VIH+,infection chronique: la synthèse d’INFα diminue pDC-apoptose #Au stade SIDA Titre élevé d’INFα dans le plasma INFα-corécepteur CCR5-TCD4 mémoires cellules qui synthétisent l’INFα ? Iwasaki Immunity 2012

29 L’interféron alpha stimule la présentation antigénique par les cellules dendritiques infectées aux lymphocytes TCD4 et TCD8 dans les ganglions et la rate.

30 Les sujets infectés par le VIH progressent vers le SIDA en dépit de l’apparition d’AC et de réponses TCD4 et TCD8 Pas de protection vis à vis de réinfection comme le Virus Respiratoire Syncitial. Le VIH infecte les cellules du systéme immunitaire comme la Rougeole La détection de quasi-espéces est observée avec d’autres virus à ARN La réponse TCD8 est défective Expression par les TCD8 et les TCD4 de nombreuses molécules inhibitrices La cellule dendritique présente un déficit dans sa maturation; elle est donc incapable de « primer » correctement les TCD4 et TCD8 Luban Cell Host&Microbe 2012

31 Trifilo J.I.D. 2006 La Rougeole infecte 30 millions de personnes dans le monde 1 million de morts chaque année du à ses effets immunosuppresseurs Le virus de la rougeole infecte les cellules dendritiques; apoptose. Ce virus est strictement humain; nécessité de souris transgéniques qui expriment les récepteurs humains CD46 et SLAM. Inhibition du développement des cellules dendritiques;paradoxalement l’interféron alpha induit par l’infection virale inhibe les précurseurs médullaires des cellules dendritiques. Suppression de la maturation des cellules dendritiques spléniques

32 Existe-t-il d’autres senseurs de la réponse innée? Le facteur X de la coagulation circulant rend le systéme immunitaire capable de détecter l’infection systémique à Adenovirus La route de l’infection joue un rôle important dans l’information au systéme immunitaire rétrovirus MMTV transmis par l’allaitement : production d’IL10, infection chronique rétrovirus MMTV transmis par voie parentérale: pas de tolérance, pas d‘infection chronique Kane Science 2011 Herzog Science 2012

33

34 Oldstone PloSPathogens 2009

35 Echappement des virus à la réponse immune

36 Duggal Nature Reviews Immunology 2012

37 Les mécanismes de mort cellulaire la nécrose (réaction inflammatoire) l’apoptose (pas de réaction inflammatoire) l’autophagie

38 Cellule normale Autophagie Apoptose Nécrose

39 Apoptose TCD8 NK Autophagie Apoptose Effet « Bystander »

40 Deux modèles animaux La grippe A La chorioméningite lymphocytaire

41 Modèle murin de l’infection grippale A Jo : infection intra nasale infection des cellules « pulmonaires »-synthése IFNα capture par les cellules dendritiques éducation des cellules TCD4 et TCD8 naives J5-J6 : détection des cellules effectrices TCD4 et TCD8 J7-J8 : canal thoracique-artère pulmonaire arrivée des cellules effectrices dans le tissu pulmonaire chute du titre infectieux viral au niveau pulmonaire J9-J10 : clearance virale au niveau du tissu pulmonaire contraction des réponses TCD4 et TCD8 (apoptose) reste les cellules TCD4 et TCD8 mémoires Gg médiastin Rate McKinstry Immunological Reviews 2010

42 La chorioméningite lymphocytaire(LCMV) Ng Curr Opin Virol 2011