Immunomodulation par les corticostéroïdes et anti-TNF Pr Philippe Gaudin Service de Rhumatologie CHU Hôpital Sud Grenoble 12 Juin 2006.

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1 Immunomodulation par les corticostéroïdes et anti-TNF Pr Philippe Gaudin Service de Rhumatologie CHU Hôpital Sud Grenoble 12 Juin 2006

2 Cortico- stéroïdes

3 Complications infectieuses Diminution résistance agents infectieux Facteurs impliqués –Dose, durée –Pathologie sous-jacente –Affections et traitements associés –Hospitalisation –Antécédents infectieux (tuberculeux) Posologie minimale, durée minimale

4 Méta-analyse 4200 patients, 46 ans (25-75) Infections : 13% (CS) / 8% (témoins) Si dose < 20 mg/j, RR = 1,3 Si dose 20-40 mg/j, RR = 2,1 Stuck Rev Infect Dis 1989

5 Anti-TNF

6 Les outils "anciens“ Infliximab (Remicade®) PR-SA-RPso-Pso-MDC Etanercept (Enbrel®) PR-AJI-Pso-RPso-SA Adalimumab (Humira®) PR-RPso-SA Anakinra (Kineret®) PR “nouveaux“ Rituximab (Mabthera®) lymphomes folliculaires de stade III-IV, lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif. Tocilizumab-MRA Belimumab Abatacept Alefacept AMG 108 …

7 Anti-TNF Antibody Therapy in Rheumatoid Arthritis and the Risk of Serious Infections and Malignancies Systematic Review and Meta-analysis of Rare Harmful Effects in Randomized Controlled Trials Tim Bongartz, MD Alex J. Sutton, PhD Michael J. Sweeting, MSc Iain Buchan, MD, MFPH Eric L. Matteson, MD, MPH Victor Montori, MD, MSc JAMA, May 17, 2006—Vol 295, No. 19 2275

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12 Recherche sur les Anti-TNF et Infections Opportunistes - RATIO Au 15 janvier 2006, 179 cas nous ont été déclarés et 146 cas ont été retenus : –57 infections bactériennes graves (56 patients) 30 arthrites, dont 13 sur matériel (et 17 sans) et 11 avec septicémie (et 17 sans) 24 septicémies (septicémies sans arthrite, fasciite ni méningite) 3 fasciites 0 méningite

13 Recherche sur les Anti-TNF et Infections Opportunistes - RATIO 73 infections opportunistes (70 patients) –24 tuberculoses –15 viroses (10 zonas, 2 infections à CMV, 2 varicelles, 1 herpès cutané) –13 légionelloses –3 listérioses –3 pneumocystoses (dont 1 chez un patient VIH+) –3 mycobactérioses atypiques (m. kansasii et m. avium) –2 nocardioses (1 pulmonaire, 1 sous-cutanée) –2 leishmanioses (1 viscérale, 1 cutanées) –2 salmonelloses (s. enteritidis et s. non typhique species) –4 mycoses systémiques (4 aspergilloses dont 1 digestive et 1 du sinus maxillaire) –2 tuberculoses ou mycobactérioses atypiques (non déterminées encore)

14 Recherche sur les Anti-TNF et Infections Opportunistes - RATIO 16 lymphomes –3 maladies de Hodgkin –12 lymphomes non hodgkiniens 7 lymphomes B diffus à grandes cellules 3 lymphomes T 1 lymphoblastique type T 1 type MALT –1 lymphome sans précision pour l’instant

15 Infections bactériennes graves Infections opportunistes Lymphomes Maladie sous- jacente PR : polyarthrite rhumatoïde SPA : spondylarthropathie RCH : rectocolite hémorragique PAN : périartérite noueuse 2 Crohn 42 PR 1 Psoriasis 8 SPA 1 PAN 2 indéterminées pour l’instant 3 Crohn 1 Crohn + SPA 48 PR 1 PR + RCH 1 PR + SPA 10 SPA 1 Psoriasis 1 RCH 1 arthrite juvénile idiopathique et uvéite 1 Pyoderma gangrenosum 1 PAN 1 Maladie deTakayashu 1 GVH après allogreffe de moelle 2 Crohn 11 PR 2 SPA 1 Sjögren primitif

16 Tuberculose et anti-TNF Des cas de tuberculose ont été observés avec l’ensemble des anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) Avant instauration d’un traitement par anti-TNF, tous les patients devraient faire l’objet d’une recherche d’infection tuberculeuse latente Si tuberculose latente, mise en oeuvre d’une prophylaxie anti-tuberculeuse appropriée avant d’initier un traitement anti-TNF

17 Infliximab et etanercept : tuberculoses et infections sévères (FDA) ACR 2003 - D’après Ruderman (541 ) EtanerceptInfliximab Pop exposée (Estimation FDA) 150 000400 000 Tuberculose 36 295 Mycob. atypique 11 37 Listériose 2 27 Aspergillose 7 26 Candidose 73 59 Autres 37 121 Total 166 565 Origine déclarative  grande prudence dans l’interprétation !

18 Survenue tuberculose patients sous Remicade 75% au cours des 3 premières perfusions, 97% au cours des 6 perfusions

19 Pulmonary 59% Cavitary 68% Miliary 32% Disseminated 47% Extrapulmonary 55% Extrapulmonary, not disseminated 50% Extrapulmonary, disseminated 50% Unknown 11% Tuberculoses n=300

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21 Le visage des RI ?