Présentation projet de thèse Peut-on extrapoler le bénéfice thérapeutique des médicaments des adultes aux enfants? Perrine JANIAUD Directeur: Behrouz KASSAI.

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1 Présentation projet de thèse Peut-on extrapoler le bénéfice thérapeutique des médicaments des adultes aux enfants? Perrine JANIAUD Directeur: Behrouz KASSAI Co-directeur: Catherine CORNU Contrat CIFRE avec le laboratoire GlaxoSmithKline

2 Projet de thèse Exploration des différentes approches de modélisation dans le but de l’extrapolation de l’effet thérapeutique des produits de santé observés chez l’adulte à l’enfant. Couleur école doctorale E2M2: Biologie évolutive, Biologie des populations, Ecophysiologie

3 Contexte Contraintes éthiques, Logistiques et économiques Très peu d’essais en pédiatrie => manque de données cliniques EXTRAPOLATION sur la base du poids ou de la surface corporelle des données adultes à l’enfant Recommandation sur l’extrapolation sur l’EMA Les enfants ayant droit aux mêmes chances que les adultes ! Les enfants ne sont pas des adultes en miniatures ! La pédiatrie = population hétérogène Eviter des répétitions inutiles des essais cliniques et prédire le bénéfice thérapeutique chez l’enfant Retombées attendues

4 Le modèle d’effet du traitement Bénéfice thérapeutique Risque thérapeutique L’évolution sous placebo Modélisation Top-down Bottom-up ESTIMATION DU RAPPORT BENEFICE / RISQUE DES ESSAIS CLINIQUES En plus:  Méta-analyse cumulative => répétition inutile des essais cliniques chez l’enfant.  Identification des lacunes au niveau des items important dans une publication

5  Revue systématique des ECRs inclus dans des méta-analyses: -> PubMed -> Cochrane  Critères de sélection: essais randomisés, en aveugle, contre placebo, interventions médicamenteuses, données adultes et enfants séparées.  Et cela, quelque soient la maladie et le traitement étudié  Extraction du critère de jugement principale de chaque méta- analyse.  Evaluation de la qualité des ECRs inclus avec le score de JADAD et de Cochrane. Méthode

6 1 er Axe: Quantification des similitudes du bénéfice et du risque thérapeutique entre adulte et enfant à partir des méta-analyses d’essais cliniques randomisés. => Similarity of the Treatment benefit between children and adults: Results of a Meta- Epidemiological Study

7 2 ème Axe: Exploration de l’extrapolation de l’évolution sous placebo observé chez l’adulte à l’enfant. Evolution sous placebo: correspond à l’ensemble des facteurs pouvant expliquer l’amélioration du critère clinique mesuré: -Evolution naturelle et amélioration spontanée de la maladie, -Régression à la moyenne, -Intervention d’un traitement concomitant, -Subordination expérimentale, -Réponses conditionnées. -Effet placebo.  Calcul de la différence de l’évolution sous placebo entre adulte et enfant.  Simulation de la régression à la moyenne => estimation plus proche du vrai effet placebo.

8 3 ème Axe: Le modèle d’effet du traitement chez l’adulte permet-il de prédire la réponse au traitement chez l’enfant?  Construction des modèles d’effet avec les données adultes.  Prédiction des résultats de l’essais cliniques chez l’enfant et confirmation avec les données pédiatrique.  Confirmation des modèles avec des données individuelles rC rE Effet Bénéfique Effet délétère rE= a x rC Modèle multiplicatif rE=rC + b Modèle additif

9 4 ème Axe: Modélisation de maladie afin d’extrapoler l’action d’un médicament donné chez l’enfant et chez l’adulte en utilisant des techniques de simulation. Ex: l’épilepsie, le mucoviscidose et la leucémie lymphoblastique  Correction des modèles en fonction des spécifications chez l’adulte et chez l’enfant.  Simulation d’essais cliniques chez l’adulte et chez l’enfant.  Comparaison des résultats au niveau PK-PD, bénéfice thérapeutique et risque thérapeutique => extrapolation possible.

10 Similarity of the Treatment benefit between children and adults: Results of a Meta-Epidemiological Study Les similarités du bénéfice thérapeutique entre adultes et enfants. Méthode:  Etude méta-épidémiologique de données adultes et enfants.  Données extraites de méta-analyses d’ECRs.  Calcul ratio des odds ratios.  Exploration des bornes péjoratives des ICs à 20, 50 et 100%.  En cas d’hétérogénéité, exploration des doses et du nombre de sujets inclus.

11 Résultats:

12  38 MA incluses => 50 médicaments étudiés  6 sur 50: RORs significativement différent de 1 et interactions quantitatives.  44 sur 50: RORs non significativement différent de 1: o 19, le bénéfice thérapeutique confirmé chez l’adulte et l’enfant. o 11, ORs adultes et enfants étaient NS o 8, ORs adultes SS et enfants NS o 6, ORs enfants SS et adultes NS  Bornes péjoratives: 10 100%

13 Exemple de Forest plot données continues

14 Exemple de Forest plot données binaires

15 Limites  76 MA avaient des données non séparées pour les adultes et les enfants  Analyse limitée à des données d’ECRs => impossibilité d’identifié les facteurs individuels pouvant influencer la réponse au traitement  Manque de données sur l’ajustement des doses et des tranches d’âges en pédiatrie. Conclusion:  Extrapolation possible dans certains cas.  Nécessité de détailler les doses utilisées, le rationnel de l’ajustement des doses et les tranches d’âges spécifique à la pédiatrie.  Afin de mieux appréhender les possibles sources d’hétérogénéité clinique et statistique entre adultes et enfants.